来自麻省理工学院的研究人员在一项新研究中报告称发现，使得我们的大脑能够学习及生成新记忆的一个过程随着我们年龄的增长也导致了退化。

发表在《细胞》（Cell）杂志上的这些研究，有可能最终帮助研究人员开发出一些新的方法来防止诸如阿尔茨海默氏症一类的疾病出现认知能力衰退。

领导这一研究的是美国国家医学院院士、麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长、神经科学教授蔡理慧（Li-Huei Tsai）。蔡理慧说，每次我们学习新的东西，我们的脑细胞就会打断它们的DNA，造成神经元必须即时进行修复的损伤。

这一过程对于学习和记忆至关重要。蔡理慧说：“细胞在生理上打断它们的DNA使得某些重要的基因得以表达。就神经元来说，它们必须打断DNA来使得一些早期反应基因得以表达，最终为支持记忆和学习以及许多其他行为的转录程序铺平道路。”

DNA修复减速

然而随着我们的年龄增长，细胞修复这种DNA损伤的能力减弱，由此导致了退化。蔡理慧说：“当我们年轻的时候，我们的大脑在我们学习新东西时会造成DNA断裂，但这均在我们细胞的掌控之中，它们会迅速修复损伤维持这一系统的功能。然而在衰老过程中，尤其是在一些遗传条件下，DNA修复系统的效率大打折扣，这会导致损伤累积，在我们看来这是非常有害的。”

在以往对阿尔茨海默氏症小鼠的研究中，研究人员发现即便是在疾病症状出现之前的阶段，大脑海马区的神经元都含有大量的DNA损伤——DNA双链断裂。

为了确定这些DNA双链断裂产生的机制和原因以及受累的基因，研究人员开始调查了当他们在神经元中造成这种损伤时会发生什么。他们给神经元添加了一种诱导DNA双链损伤的毒性物质，随后获取了细胞的RNA进行测序。

他们发现有700个基因显示出因这种损伤引起的改变，如预期的一样大多数的表达水平均降低。然而令人感到惊讶的是，12个已知快速响应新感觉体验一类的神经元刺激的基因，在DNA双链断裂后显示表达水平升高。

为了确定这些断裂是否是在神经元刺激过程中自然发生，研究人员随后用与接触一种新体验相似的方式导致突触增强的一种物质处理了这些神经元。“果然，我们发现这种处理迅速提高了这些早期反应基因的表达，也引起了DNA双链断裂，”蔡理慧说。

好坏并存

根据论文的主要作者、蔡理慧实验室博士后Ram Madabhushi所说，在进一步的研究中，研究人员证实了拓扑异构酶IIβ（topoisomerase IIβ）对响应刺激而发生的DNA断裂负责。Madabhushi说：“当我们抑制这种酶时，发现DNA双链断裂和早期反应基因表达均减少。”

最后，研究人员试图确定了这些基因需要如此激烈的一种机制来使得它们得以表达的原因。利用计算分析，他们研究了这些基因附近的DNA序列，发现它们富含一种用于结合CTCF蛋白的模体（序列模式）。这种“建筑”蛋白已知可以在DNA中造成环或弯曲。

在这些早期反应基因中，这一蛋白造成的弯曲发挥障碍作用阻止了不同的DNA元件彼此互作——这是基因表达中一个至关重要的步骤。蔡理慧这些细胞生成的双链DNA断裂使得它们可以瓦解这一障碍，让早期反应基因得以表达。

“令人惊讶地是，虽然传统的观点认为DNA损伤是件非常糟糕的事，因为这种‘损伤’可以致突变，有时会引起癌症。结果表明这些断裂是细胞生理功能的一个组成部分。”

以往的研究证实，随着人们年龄的增长一些与学习和记忆相关的基因表达会下降。因此，研究人员现正计划开展进一步的研究确定DNA修复系统随年龄的增长发生的改变，以及这会如何影响细胞对双链断裂继续生成和修复的处理能力。

他们还计划调查某些化学物质是否可以提高这种DNA修复能力。

Journal Reference:

1.     Li-Huei Tsai et al. Activity-Induced DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early-Response Genes. Cell, June 2015 DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.032