一项由加州大学圣克鲁斯分校的研究人员进行的新研究发现，一种与癌细胞相关联的蛋白质是生物钟的有力抑制剂， 它驱动着全身细胞每日（“昼夜”）的节律。这一发现，将发表在6月4日发行的分子细胞生物学（Molecular Cell）杂志上（现在在线），更增加了证据表明癌症与昼夜节律的破坏之间的联系越来越多，同时也对生物钟的分子机制提供了新的见解。

生物钟的滴答声驱动着基因活性和蛋白质水平的波动，这实际上产生了人类和其他动物生理学几乎每一个方面的日常循环。大脑中的一个主要的生物钟调节着光与暗的日常循环，发出使机体几乎每个细胞和组织的分子时钟同步运转的信号。生物钟的紊乱总是与各种健康问题相联，包括糖尿病，心脏疾病和癌症。

根据加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学教授和文章的通讯作者Carrie Partch的研究，生物钟的紊乱和癌症之间的联系仍不清楚。“肿瘤细胞里的生物钟并不总是紊乱，但研究表明，在小鼠中扰乱昼夜节律导致肿瘤生长加快，生物钟的任务之一就是给细胞的分裂时间加上限制，”她说。

这项新研究集中在一个名为PASD1的蛋白质上，Partch在牛津大学的合作者已经发现它在肿瘤细胞中有一个广谱表达，包括黑色素瘤，肺癌和乳腺癌。它属于一组被称为“癌症/睾丸抗原”的蛋白质家族，通常表达于产生精子和卵子的生殖细胞系中，但也在某些肿瘤细胞中被发现。癌症研究人员一直很感兴趣的是这些蛋白质可作为癌症的标记物，并也可作为用于治疗性癌症疫苗的潜在靶标。

“对于这些蛋白质中的极少数我们所知道的是它们也许在推动癌症的发展中起作用，”Partch说。“了解PASD1如何调节生物钟能够为开发新的治疗方法打开一扇大门。我们可能会想方设法在那些表达它的癌症中破坏它。”

除了其在癌症方面的作用，Partch也有兴趣了解PASD1的正常作用以及它为何沉默人类生殖细胞系的生物钟。生殖细胞系是研究人员在机体内发现的唯一不具有昼夜周期的组织。

Partch实验室的一系列实验揭示了蛋白质怎样与生物钟的分子机器相互作用。主要有四个生物钟基因，这些基因和它们编码的蛋白质之间的相互作用创建了一个反馈回路，推动了一个以24小时为周期的分子振荡。CLOCK和BMAL1这两种蛋白形成了一个开启Period 和 Cryptochrome基因的复合物。Period 和 Cryptochrome蛋白然后结合起来关闭能合成CLOCK和 BMAL1蛋白的基因。Partch和她的同事发现，PASD1在结构上与CLOCK相关，并能干扰CLOCK-BMAL1复合物的功能。

 “它能非常有效地关闭生物钟，”Partch说。

 研究人员也研究了表达PASD1的癌细胞株，并表明阻断此蛋白质（使用RNA干扰技术）能重新打开那些细胞中的生物钟循环。 Partch的实验室正在继续研究涉及到蛋白质和分子钟的相互作用的生化机制。

“通过了解是什么让生物钟运转以及它是如何被调控，我们也许能够找到该位点，用于介入药理学治疗由于生物钟紊乱所产生的疾病，”她说。

在Partch实验室最近发表在5月11日的自然结构与分子生物学（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上的另一篇文章中，加州大学圣克鲁斯分校和孟菲斯大学的研究人员摸索出了两种主要的生物钟蛋白质之间相互作用的重要细节。他们发现Cryptochrome与BMAL1的一个特定部分相互作用，而突变会造成该部分的结构变化从而可以改变生物钟的定时，导致循环周期缩短为19个小时或延长至26个小时。

<span title=""This study answers the longstanding question of how Cryptochrome works, and it's something we think we can drug. If we can control this process with small molecules, we can affect the timing of the clock," Partch said. ">“这项研究回答了关于Cryptochrome如何起作用的一个长期存在的问题，它的某些部分，我们认为可以当做药物。如果我们能够用小分子控制这个过程，我们就可以影响生物钟的时间，”Partch说。

几个生物钟基因的突变已在患有涉及生物钟时序紊乱的人群中被识别，要么造成睡眠先进综合征，要么造成延迟睡眠综合征。也有证据显示环境的变化会影响生理节律，包括倒班和时差，也会对人体的生理和健康带来深远的影响。

“想要生活在自然的日常周期之外会带来严重的后果，”Partch说。“我们知道一般的生物钟紊乱并不是一件好事，我们必须不断研究探讨其在癌症和其他人类健康问题的作用。”