慕尼黑大学（LMU）的一个团队已发现蛋白质Atrx在参与基因表达的多个方面的新作用。新研究也表明，该蛋白也参与到整合入细胞DNA中内源性逆转录病毒基因组的沉默。

在任一给定的哺乳动物细胞中，大部分的基因组在任一给定的时间都处于非活动状态。事实上，很多基因在几乎所有的细胞中都处于长期失活状态，这种情况属于所谓的反转录转座子类别。反转录转座子代表了现在或多或少退化的逆转录病毒基因组，其在某一时刻渗入到了种系进化中，并被整合到宿主的基因组，从此在世代之间传递。这些外来序列中的部分被内化的同时，也开始承担调控附近细胞中基因的作用。其余的必须永久灭活，因为它们的表达将会对基因调控和基因组作为一个整体的稳定性带来不利的后果，并会因此破坏生物体的正常发育。已整合的反转录转座子如何在细胞中得到有效的沉默尚不完全了解。现在慕尼黑大学阿道夫·布特南特研究所的Gunnar Schotta教授和他的研究小组已经确定了蛋白质Atrx在这方面先前未知的作用。他们的研究结果发表在欧洲分子生物学组织期刊（EMBO reports）上。

通过使之不能与基因表达所需的酶结合，可将基因序列沉默。通常是把DNA压缩成紧密折叠的染色质又称为“异染色质”的形式，而异染色质是通过把基因组DNA缠绕在特定修饰的称为组蛋白的蛋白质上来实现的。基因沉默机制上的缺陷会导致严重的疾病发生，该事实揭示了这种“异染色质”的意义。“哺乳动物基因组中50％以上都含有沉默序列，”Schotta解释。现在他和他的同事已经表明，该蛋白Atrx在诱导异染色质的形成中发挥着中心作用。“Atrx已经牵涉到神经变性条件以及各种形式的癌症的发病机理。我们现在查明的这种蛋白质的新功能，可能有助于解释其在这些疾病中的作用，”Schotta说。

Atrx的缺失妥协于基因沉默

新的工作已在小鼠模型中被进行，并集中在一个特定的称为IAP反转录转座子的内源性逆转录病毒群上。利用分子遗传技术，LMU团队首先分析了对确认其为外源基因来说必不可少的病毒基因组片段并将它们标记为沉默。“我们发现沉默过程中总是从一个逆转录病毒特定的DNA位点开始并延伸直到它包含了整个病毒基因组，”Schotta说。LMU的研究人员随后又找出了参与沉默过程本身的细胞蛋白质：“我们系统地测试了与能够形成异染色质的染色质有相互作用的多个组分，”Schotta说。

除了先前已识别的因子Setdb1（一种组蛋白甲基转移酶）外，其以诱导沉默的方式来修饰组蛋白，还有Trim28，其介导Setdb1和染色质之间的相互作用，分子遗传筛选揭示了Atrx以前未知的功能，它似乎在染色质的修饰中有多个角色。“Atrx显然在逆转录病毒序列的沉默中被需要，因为我们发现它在紧密装配异染色质的过程中发挥着关键的作用。缺少Atrx的细胞，病毒序列的灭活率会降低，并且整个过程也需要更长的时间，”Schotta解释，并称这种序列的有效沉默是正常细胞所必需的。

Atrx功能的缺陷在以前就已被发现和神经退行性疾病有关。因此，有Atrx缺陷的个体就会显现一系列症状，包括精神发育迟滞，简称为ATR-X综合征。“但是，目前尚不清楚Atrx功能的损失如何导致这些病情特征的产生，”Schotta说。“我们相信，这些关于小鼠功能的新发现也在人类相应的蛋白质中有同样的意义。因此可以想象的是，内源性病毒基因组的沉默缺陷可能助长ATR-X综合征的发展”。无论如何，新的研究结果指出与Atrx突变相关的病理研究的新方法。