加州大学圣迭哥分校和麻省理工学院（MIT）的科学家们，描述了一种新方法，检测小鼠的肝肿瘤转移。该方法通过遗传手段改造益生菌，产生某种信号，当肝癌转移时，这些信号在尿液中很容易被发现。这些新的研究结果，发表在五月二十七日的《科学转化医学》杂志（Science Translational Medicine），表明遗传编程的益生菌，在肝癌进展初期用于检测肝癌转移，是非常有用的。

用常规成像法很难检测到肝癌转移，需要新的方法，及时检测到肿瘤转移。肿瘤的转移性扩散，最终可引起所有癌症相关死亡的90%，而肝癌转移对临床医生是特别具有挑战性的，部分原因是由于其小尺寸和多样性。如果早期发现转移，患者就有较高的生存机会。

通过使用益生菌作为小鼠肝转移早期检测的平台，研究人员利用了这一事实——某些细菌能够通过消化道直接进入肝脏，而且有些细菌会被吸引到肿瘤中。

在过去的100年里，科学家们越来越认识到，以前被认为是无菌的环境中也有细菌，如肿瘤，从而表明细菌是正常人体生理机能的一部分。

本研究共同第一作者Arthur Prindle，当其还是加州大学圣迭哥分校的博士研究生时，开展了这项研究，他指出：“早在20世纪90年代，人们就发现某些细菌可选择性地移居于肿瘤。没有人知道确切的情况，但这可能是由于肿瘤内部缺乏免疫监视和可用的养分，因此细菌可以自由成长而不会干扰免疫系统。”

有了这些知识，研究人员开始研发一种简单的方法，利用小鼠肝癌模型和益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN），检测肝转移。首先，他们需要检测的想法是，口服的益生菌会移居于转移性肿瘤，之前仅有研究证明，直接注入血液的细菌可以这样做。

Prindle说：“EcN是一种安全和广泛使用的益生菌。事实上，我们能够从亚马逊上订购它，然后改造它来表达我们想要的基因。下一步，我们需要了解它在我们的小鼠模型中会有何表现。”

他们将益生菌送往该研究的另一位第一作者Tal Danino、和资深作者、麻省理工学院Sangeeta Bhatia教授。当Danino收到细菌后，加州大学圣迭哥分校的研究小组将细胞设计成包含有一段圆形的DNA（称为质粒），它表达一个基因，该基因可使细菌从细菌自然生产的酶，产生一种发冷光的信号。

Danino在加州大学圣迭哥分校获得博士学位后进入麻省理工学院，他指出：“因为细菌发出光，我们可以看的到，它们被定位于转移瘤，正如我们所希望看到的。然而，在小鼠体内很难发现这个信号，更别说在人类中了。我们需要想出另一种方法，让细菌可以报告肿瘤的存在。”

为了做到这一点，该研究小组改造了细菌，使其表达一个LacZ受体。LacZ是编码蛋白质β-半乳糖苷酶的一个基因，当细菌生长在含有其底物的介质上时，这种酶可使其呈现蓝色。当在动物体内时，酶活性的产物从尿液中排出并使其改变颜色；如果存在肝转移，小鼠的尿液就会变红。

研究人员还补充了基因盒，它们可确保定植在肿瘤上的细菌含有质粒——一组这样的基因含有毒素，如果基因发生突变从而失去质粒，可将细菌杀死。另一组基因可使质粒在DNA复制过程中转移到细菌细胞的另一端，这会保证每个子细胞都收到一份拷贝。

加州大学圣迭哥分校生物工程和生物科学教授Jeff Hasty及其他资深作者预计，这种新方法将使我们能够早期检测到肝癌，这将增加治疗成功的机会。

Hasty说：“使用益生菌早期检测癌症，有多种原因。首先，益生菌对抗生素敏感，因此它们一旦完成使命，就能快速离开病人的系统。其次，益生菌会做它们最擅长的事情。这意味着，患者只需要服用足够的益生菌，就可保证细菌到达目标位置。”

在口服给药后的一年，研究人员对这些小鼠进行了跟踪调查，没有发现有害的健康影响。

Journal Reference:

1.     Tal Danino, Arthur Prindle, Gabriel A. Kwong, Matthew Skalak, Howard Li, Kaitlin Allen, Jeff Hasty, and Sangeeta N. Bhatia. Programmable probiotics for detection of cancer in urine. Sci Transl Med, 27 May 2015 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa3519