最近，圈内最流行的活动是什么？你接受“冰桶挑战”了么？你还在等着看下一个被点名“泼冰水”的大牛是谁么？冰桶挑战是一项为“渐冻症”（ALS）患者筹款的慈善活动，被点名者需要上传其自己浇冰水的视频或者向此慈善组织捐款。此活动得到了全球范围的热烈响应，同时也让人们把目光积极到了ALS等罕见疾病上。

近日，发表于Cell附属刊物Neuron的研究表明，研究者们第一次构造出了小分子候选药物，目标直指渐冻症和额颞痴呆症相关特定基因。

渐冻症，学名为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)),又叫做卢克里格症（Lou Gehrig's disease） 。这是一种主要损伤大脑和脊髓内神经细胞的进行性神经性退行性疾病。病人常常伴有随意肌能力逐渐消失的症状，最终变成完全瘫痪。最著名的患者是科学家霍金。

额颞痴呆症(Frontotemporal dementia (FTD))，是一种造成大脑前庭额叶神经细胞损伤的神经性退行性疾病。

 ALS和FTD都伴有大脑内神经元退化。

两种疾病都包括相同的突变基因--C90RF72,这种基因包含一种重复扩张--长于普通基因的重复基因链，造成异常的RNA链，从而导致有毒蛋白质“c9RAN 蛋白”的翻译累积。

研究者们来自斯克利普斯研究所（TSRI）佛罗里达校区和梅约诊所（Mayo Clinic），研发出小分子药物候选者，并且测定出药物是如何干扰异常蛋白的。

首席作者Matthew Disney教授说：

“我们的小分子药物目标是造成家族性ALS主要凶手--相关基因缺失。一旦你有这种基因缺失，你一定会罹患ALS或FTD。我们的研究第一次证明了，利用小分子候选药物以此基因突变为目标，可以降低有毒蛋白的翻译。”

他还补充说，他们的发现可能会为众多患者提供治愈方案，但是这仅仅是一个开始，还有很多相关研究等待他们去进行。

新化合物降低了将近50%的有毒蛋白

这是一次通力合作的完美范例。TSRI的研究者们首先构造出三种可以在细胞中降低RNA翻译或抑制有毒蛋白生成的小分子药物候选者。之后，Mayo团队利用从病人体内分离出的细胞建立细胞模型，用于检测化合物和生物标记物，从而观察药物的活性。

研究发现，有两种药物神奇地减少了脊髓内的有毒蛋白的含量，最大剂量可以降低接近50%。

两个团队通力合作，向我们展示了，药物主要通过与有毒RNA结合，抑制了有毒RNA与其他重要蛋白质结合的能力，从而降低了有毒蛋白质的翻译。

此外，他们还发现，有毒的c9RAN蛋白质可以在ALS病人的脊髓中检出。他们将会进一步研究此结论是否也适合FTD病人。

“治疗后，脑髓液中有毒蛋白含量的降低，证明了药物真的有效，”联合首席作者Leonard Petrucelli教授解释道。

他补充说，虽然我们还需要更多的研究去证明药物功效，“但是此次发现说明，测定相关蛋白含量可能成为一种新的方式，可以直接测定患者对以异常RNA为目标的药物的反应。”

Disney教授强调道“通力合作及追踪调查，提高了药物的效能、选择性以及生物活性。”他补充说，他们还要进行动物实验来做临床前提升。

“虽然有很多工作需要做，但是已经初见成效。”Disney教授如是说。

（编辑：梁小微观透视眼）

ALS小贴士：

• 早期症状：四肢、讲话、吞咽或呼吸等相关肌无力。

• 每年，在美国，约有5600人被诊断为ALS。

• 有20%的ALS患者可以活超过5年，甚至有10%患者可以存活10年以上。但是，ALS患者的平均寿命之后2到5年。

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相关信息：

Discovery of a Biomarker and Lead Small Molecules to Target r(GGGGCC)-Associated Defects in c9FTD/ALS, Matthew D. Disney et al., Neuron, DOI: 10.1016/j.neuron.2014.07.041, published online 14 August 2014. Abstract.

The Scripps Research Institute news release, accessed 13 August 2014 via AlphaGalileo.

Additional source: ALS Association Facts You Should Know, accessed 13 August 2014.