近日《eLife》期刊的一项研究显示，改变蛋白酶体的状态可以改变细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。

“这就是为什么有些癌症进行化疗如此艰难，因为一个肿瘤中的不同细胞的状态不同——有些细胞对化疗很敏感，而有些对化疗十分耐受，”哈佛大学医学院的副教授Sandro Santagata说道。

解决耐药性的关键是细胞的蛋白酶体（proteasome），蛋白酶体是细胞中的调节复合物，主要是降解过多的和折叠错误的蛋白质。人类的主要蛋白酶体类型是26S蛋白酶体，该蛋白酶体由20S催化亚基和19S调节亚基组成。19S亚基识别蛋白质的降解标签，将要降解的蛋白打开，呈递给20S亚基，然后20S亚基将蛋白降解为多肽，用于合成新的蛋白质。

调控和降解蛋白是细胞的重要活动，癌症细胞高度依赖产生蛋白质的细胞器。化疗药物bortezomib 利用癌细胞的这种依赖，干扰蛋白酶体的功能。在某些血癌中，包括骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，bortezomib的效果十分明显。而大部分的癌症对蛋白酶体抑制剂有耐药性。

为了找到癌细胞是如何产生耐药性，研究者对在蛋白酶体抑制剂存在的情况下仍可生存的细胞进行了基因分析，结果显示，19S亚基的表达下降与耐药性有关。19S亚基的减少导致只由20S亚基组成的蛋白酶体增多。

“我们认为这种变化是癌细胞的一种折中选择，虽然这种变化会使癌细胞在正常的情况下生长速度减慢，但是如果遇到蛋白酶体抑制剂，细胞的这种改变可使其生存下来，”该研究的主要作者Tsvetkov说道。

Tsvetkov说，正常细胞可以用这种机制应对蛋白压力，包括发生蛋白聚集。他解释说，细胞可以通过一系列的方法降低19S的水平，包括microRNA调控、转录调控和组蛋白修饰。

Santagata说：“我们认为这种机制可以使相同的细胞——不管是正常细胞还是恶性细胞——在敏感状态和耐药状态之间转换，并且不对DNA造成永久的改变。”