新研究显示，患有重度抑郁症（MDD）和那些死于自杀的女性，大脑前叶皮层内的谷氨酸受体表达水平明显较高，这表明，这些病人对谷氨酸靶向疗法的潜在反应更强。
芝加哥伊利诺伊大学药学实践助教，这项研究的主要作者Monsheel Sodhi博士对《医学新闻》（Medscape Medical News）的记者说：“我们的研究数据表明男性和女性抑郁症患者的背外侧前额叶皮层不同。可以推测，改变谷氨酸活性对治疗抑郁症女性更为有效”。该研究在线发表于7月17日的《分子精神病学》（ Molecular Psychiatry）杂志上。
女性的异常功能
虽然谷氨酸系统异常与阿尔茨海默病、癫痫和自闭症相关，研究人员对谷氨酸系统在抑郁症中的作用格外感兴趣，希望寻求更加有效、快速的药物来代替传统的抗抑郁药物。新药瞄准靶向单胺系统，能使约三分之一病人的病情在几周内有所改善。
作者写道：“治疗反应延迟……表明导致重度抑郁和自查的主要病理生理机制可能存在于单胺系统之外。”
据《医学新闻》报道，越来越多的证据表明，低剂量的氯胺酮、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体的拮抗剂，为重度抑郁症患者或有自杀倾向的病人在短短几天内（而不是几周）提供了快速且良好的抗抑郁疗效。
在进一步探索谷氨酸功能障碍对重度抑郁症患者的作用时，Sodhi博士和她的同事们评估了53例重度抑郁症患者死后的大脑标本，其中包括26名男性和27名女性，控制组为32个精神病患者，包括19名男性和13名女性。在这些样本中，34名重度抑郁症患者死于自杀，另外19名重度抑郁患者自杀未遂，两组进行了比较。研究人员重点观察了调节人情绪和认知的背外侧前额叶皮层（DLPFC），以往的研究显示，重度抑郁症患者的体内的DLPFC被改变了。
他们发现，男性和女性重度抑郁症患者背外侧前额叶皮层中的21个谷氨酸基因表达明显较高（P=0.006）。事后进一步分析表明，女性的谷氨酸基因表达更高。女性重度抑郁症患者表达水平较高的特定基因包括GRIN1, GRIN2A-D,GRIA2-4, GRIK1-2, GRM1, GRM4, GRM5, 和GRM7，只有GRIN3A未能达到具有统计学意义的阈值。男性重度抑郁症患者的GRM5基因表达比控制组男性低。作者指出，与未自杀的重度抑郁症患者相比，自杀者的GRIN2B基因的表达水平更高，这表明GRIN2B的高表达水平是自杀的潜在生物标志物。
“事实上，在以往的研究中，已有报道GRIN2B基因的多态性，用于重度抑郁、自杀企图和推理能力的的预测性治疗，”他们写道。
在同一人群中单独分析未经发布的单胺转运蛋白编码基因时，作者没有发现相似的基因表达模式。研究人员写道：“我们的数据可以表明，女性重度抑郁症患者背外侧前额叶皮层（DLPFC）的谷氨酸细胞功能异常。”
Sodhi博士指出，这项研究强调了寻找性别差异在抑郁症研究中的重要性。她说：“与其他研究的差别在于，我们的研究将大量女性作为研究对象。如果我们单独测试男性，只能检测到抑郁男性体内的谷氨酸受体基因呈现较低水平。”
作者写道，我们已知女性抑郁症患者的谷氨酸受体基因表达水平普遍高于男性，尽管女性抑郁症患者自杀倾向是男性的2-3倍，但男性自杀死亡率是女性的4倍。
另一个疑问
马萨诸塞州波士顿市麦克林医院和哈佛医学院抑郁、焦虑和压力研究中心的Alexis E Whitton博士说，氯胺酮的研究很好地支撑了新研究结果，表明女性对氯胺酮的反应高于男性。她对《医学新闻》的记者说：“我们知道，氯胺酮在大鼠体内的初步效果是不同性别的大鼠对氯胺酮有差异反应，雌性大鼠对氯胺酮的抗抑郁反应剂量比雄性大鼠低得多。我们不知道试验结果在人身上能否复制，但是我们知道谷氨酸与抑郁症之间的关系，如果抑郁症多见于女性，那么这篇文章就有意义。”
有趣的是，大鼠的氯胺酮试验表明，如果雄性大鼠切除卵巢，那么性别差异造成的对氯胺酮的水平差异就完全消失了，这表明雌激素在差别响应中起了关键作用。
Whitton 博士说：“如果大鼠没有卵巢，就不会产生雌激素或孕激素，也不会对氯胺酮的抗抑郁作用表现出相同的敏感性。重新将大鼠暴露在合成的雌激素或孕激素环境中，恢复对氯胺酮的敏感性。可以确定氯胺酮的抗抑郁作用依赖于雌激素的可获得性。”
她说：“因此，这也可能对雌激素水平较低的大龄绝经妇女的治疗产生影响”。大量对选择性5-羟色胺再摄入抑制剂的研究已得出性别差异对研究结果有影响的类似结论，一些研究结果显示，女性对5-羟色胺的反应率是男性的两倍，男性对三环类抗抑郁药物有较大的反应。尽管氯胺酮本身也存在反应时间短、易解体等不足，但是在研发治疗高度抑郁症的谷氨酸剂方面的进展是令人满意的。
Whitton博士说：“一些人建议更加快速、有效的抗抑郁药物进入“抑郁症治疗十年最伟大发现”的评选，新的研究结果前景广阔。这对确认氯胺酮的抗抑郁作用机理将是一个推动作用，我认为本文可为整个谜团增加了一条解决之策。”