近日发表在《Nature》期刊的一项研究显示，科学家使用专门的X射线晶体技术（X-ray crystallography technique）解析了缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）的结构。HIFs是调节肿瘤应对缺氧环境重要调控因子。这项研究为研制阻断肿瘤的氧气和营养物质供应的新药开辟了道路。

“这是第一次对HIF1-alpha和HIF2-alpha的结构进行完整的解析，HIF1-alpha、HIF2-alpha和ARNT相互结合是HIF具有功能的必要条件，”伯纳姆医学研究所的（Sanford-Burnham Medical Research Institute）Fraydoon Rastinejad教授说。“将HIF的多结构域结构可视化，有利于我们理解各结构域的药物结合能力，对我们将来研发抑制HIFs功能的药物有帮助。”

HIF调控的蛋白在肿瘤的发生发展中有重要作用，控制HIF活性是一种很有潜力的癌症治疗方法。药物研发机构在抑制HIF通路方面的投入力度很大，但是只获得了抑制PHDs的药物，PHDs是调节HIF活性的一类蛋白，目前有大量的用于治疗贫血症、慢性肾脏疾病、中风和癌症的PHD抑制剂处于临床试验阶段。

“这项研究推进了直接靶向HIF药物的研发进程。我们在HIF复合体结构上发现了5个不同的结构域，这些结构都可能成为小分子抑制剂的靶点。药物可以通过降低HIF稳定性、降低HIF与其他蛋白结合的能力等方式来降低HIF的活性，”Rastinejad说道。

HIFs抑制剂可能是治疗实体瘤的有效药物。因为实体瘤的生长速度常常大于血液的供应速度，因此导致实体瘤缺氧。这种缺氧的环境会刺激HIFs表达，使得癌细胞可以继续生存。HIFs表达可以提高利于癌细胞厌氧代谢和转移等基因的表达。这种效应可以使肿瘤继续生长，对药物产生耐药性，缩短肿瘤患者的生存期。

“下一步我们将分析携带HIF基因突变的患者的肿瘤样本。我们想知道哪些位点的突变会导致HIF蛋白结构的改变，蛋白结构的变化是如何影响蛋白的功能，”Rastinejad说。“对这些突变的了解，是我们解析HIFs的结构——功能相关性的重要信息，有助于我们找到如何将这些基因开启和关闭的方法。”

“我们在HIFs结构、功能和调控方面获得认识，也有助于除癌症外其他疾病的治疗，这些疾病包括心脏病、脂肪肝、糖尿病和炎症疾病。”