癌症研究人员已经明确某些致癌基因和其他因素能促进结肠癌的发展，但是对癌症的产生和扩散仍有很多不明之处。近日来自美国宾夕法尼亚大学（the University of Pennsylvania）佩雷尔曼医学院（the Perelman School of Medicine）研究者在《PLoS Genetics》期刊发表的一项研究显示，HMGA2蛋白高表达是结肠癌发生发展的重要原因。

“这项研究揭示和阐释了结肠癌产生的另一条途径，”该研究的作者Anil K. Rustgi教授说道。

这项发现将会使结肠癌的分类和治疗产生变化，同时也会对直肠癌的治疗产生影响。

2013年有一项研究显示，LIN28B蛋白可通过抑制Let-7家族的分子促进肠粘膜细胞快速生长。

近几年，LIN28B吸引了生物学家的注意。正常情况下，LIN28B抑制Let-7分子可让胚胎干细胞保持其干细胞特征。当对Let-7的抑制解除，细胞会失去干细胞特征，发育为成熟的成体细胞，生长能力也受到限制。

LIN28B和Let-7之间的相互作用对动物的发育及其他生长相关的生命活动（比如受伤后的组织重生）有重要作用。但是，在很多肿瘤中，LIN28B对Let-7的抑制作用常常出现异常。

在这项新研究中，Rustgi的研究小组主要关注LIN28B/Let-7的下游分子，探讨Let-7分子是如何阻止肠粘膜细胞转化为癌细胞。

Let-7是一类miRNAs，主要的作用是调节细胞的基因表达。研究小组构建了不表达Let-7的转基因小鼠模型。

研究者在缺乏Let-7的动物模型中观察到腺瘤性息肉（adenomas adenomatous polyps）生长。于正常小鼠相比，前者的死亡明显较高。对小鼠的腺瘤性息肉样本和人结肠癌肿瘤样本进型检测分析，结果发现一种名为Hmga2的蛋白是肿瘤发展的主要因素。

Hmga2正常情况下是在快速生长的婴儿期产生，之后被Let-7抑制其表达。研究者发现，在不存在Let-7的小鼠中和人直肠癌肿瘤样本中，Hmga2的表达水平通常很高。用抗体标记Hmga2肿瘤样本，发现Hmga2在即将开始发生侵染转移的样本中表达量十分高。

而降低Hmga2表达，可以显著抑制由LIN28B过表达和Let-7低表达诱发的肿瘤生长。在细胞系中降低Hmga2表达，细胞的生长速度显著降低，而升高Hmga2表达，细胞的增殖速度增加。

分析肿瘤样本的基因表达，发现Hmga2表达升高与经典的干细胞标志物显著相关。这种相关性在其他癌症中也有发现。

在Let-7受抑制的小鼠中，其他分子也参与了肿瘤的发展。研究者也发现了Let-7缺失的小鼠，Wnt信号通路异常活跃，Wnt信号通路也是促进结肠癌发展因素之一。“我们怀疑，Let-7受到抑制后，肿瘤的疯狂生长、侵袭和转移就开始爆发了，”Rustgi说道。

为了验证在小鼠中获得的结果是否也适用于人类，Rustgi的研究小组检测了几百例结直肠癌肿瘤样本，发现肿瘤样本Let-7水平低于正常水平，HMGA2（相当于小鼠的Hmga2）水平高于正常水平，干细胞标志物表达水平也高于正常水平。HMGA2水平与肿瘤恶性程度和患者更短的生存期相关。

这项研究证明了HMGA2在Let-7受抑制的结肠癌中是促进结肠癌发展的关键因素之一。在其他癌症中，HMGA2被认为是一个新的治疗靶标。这项研究显示，同时靶向HMGA2和Wnt信号通路，可能使结肠癌的治疗更上一层楼。

“我们认为，癌症的发展有一条主轴，从LIN28B到Let-7，再到Let-7的靶标（包括HMGA2），治疗破坏其中一个成分，也有助于抑制结肠癌的生长和转移，”Rustgi说。

HMGA2水平同时也具有预后价值，该研究显示，高水平HMGA2与肿瘤恶性程度增加和患者更差的预后相关。