董 晖
同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）亦称高半胱氨酸，是甲硫氨酸亦称蛋酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，体内不能合成。六十年代末，McCully从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期即可发生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代初又通过动物模型证实同型半胱氨酸血中蓄积可导致类似血管损害，八十年代人们提出高同型半胱氨酸血症是动脉硬化和冠心病的一个独立危险因素。本文就HCY的代谢、致病作用机制及其与动脉粥样硬化的关系进行综述。
一、 同型关胱氨酸的代谢及测定：
1、存在形式：
同型半胱氨酸又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。同型半胱氨酸是一个总称，它包括同型半胱氨酸、双硫同型半胱氨酸（Disulfide homocysteine）和混合同型半胱氨酸-半胱氨酸（Mixed disulfide homocysteine cysteine）三种形式，正常人体内游离同型半胱氨酸很少，一般是以蛋白结合形式存在，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70-80%。有人发现不同情况下游离形式和蛋白结合体可重新分布，较高的温度或储存时间较长，则同型半胱氨酸迅速与蛋白结合，而游离体含量很少。血液离体后红细胞仍可不断地释放同型半胱氨酸到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。
2、代谢过程：
同型半胱氨酸是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种去路，一是Hcy还可在胱硫醚缩合酶（CBS）和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要维生素B6的参与，或经巯基氧化结合生成高胱氨酸，另外Hcy还可在叶酸和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶（MS）的催化，并且必须有N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，后者是四氢叶酸经5，10-甲烯叶酸还原酶（MTHFR）催化而产生（见图）。因此CBS和MS的缺乏或活性丧失可导致代谢通道受阻，血中同型半胱氨酸累积；根据维生素B6反应性，可将CBS和MS的同型半胱氨酸血症分为两类：维生素B6反应型号和维生素B6非反应型，二者相比，后者发病早、病情重，较难控制；其它引起同型半胱氨酸血症的原因还包括MTHFR的缺乏，维生素B6、维生素B12或叶酸的缺乏。
附图 （略）
3、测定方法
早期的HCY测定是采用简单的代学试验或第一代氨基酸分析仪，这些方法灵敏度低，可重复性差，往往需要借助蛋氨酸负荷试验或通过测定培养的病人皮肤成纤维细胞中胱硫醚合成酶活性进行诊断。第二代氨基酸分析仪的出现使健康人血浆中的游离HCY测定成为可能，并由此发现了血浆HCY和心血管疾病之间有密切联系。近年来采用了高效液相荧光检测和电化学检测方法，因其灵敏度高，可重复性强而被广泛应用。新近，荧光偏振免疫分析方法的应用使HCY的测定更为方便、灵敏和准确。正常人体内同型半胱氨酸含量少，由于测定方法不同，正常人血浆HCY的范围存在一定差异。目前普遍接受的标准为正常人5~15.9μmol/L。诊断轻、中、重度高血浆同型半胱氨酸血症的标准分别为16~30μmol/L、30~100μmol/L和大于100μmol/L。
值得注意的是，新鲜血浆中HCY约有70%以二硫键与白蛋白结合形式存在。仅约20%左右为游离状态。贮存血浆会引起此两部分的重新分布，出现结合部分增加，游离部分降低的变化，故测定时以测定总HCY为佳。此外，全血样本在搁置后会使血浆HCY水平升高，室温下停留1小时、4小时和24小时，HCY水平可分别增加10%、35%和75%。因此进行测定时需及时分离血浆，尽可能减少上述原因造成的误差。
4、影响因素
（1）性别和年龄：血浆总高半胱氨酸水平存在性别差异，可能与雌激素调节HCY的代谢有关，研究发现女性的水平低于男性。Jacobsen等人应用HPLC检测健康男性血浆总的HCY水平为9.26±1.88μmol/L，女性水平为7.85±2.29μmol/L。绝经前女性水平（8.9±1.0μmol/L）低于绝经后女性水平（10.2±2.5μmol/L），因此有人认为绝经前女性较低的同型半胱氨酸水平为动脉粥样硬化和心血管疾病的预防因素之一。年龄越大其高半胱氨酸水平越高。
（2）饮食和药物：高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引起HCY水平升高，蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，往往有助降低HCY水平。药物中如长期口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏，三乙酸氮尿苷等抗肿瘤药物由于抑制叶酸代谢可引起同型半胱氨酸水平升高而青霉胺可降低HCY水平。
（3）某些疾病状态：慢性肾功能不全患者血浆HCY水平升高，并且与血清肌酐值呈正相关。接受肾脏移植的患者测定HCY水平也高于正常对照组。甲状腺功能低下、肝病等患者均可有轻中度高半胱氨酸水平升高。
二、 同型半胱氨酸血症的发病原因
正常人体内同型半胱氨酸含量很少。由于检测方法不同，所定的正常值有所差异，如果各种原因造成同型半胱氨酸在体内蓄积，便成为高同型半胱氨酸血症。引起同型半胱氨酸在体内蓄积的原因是多方面的。同型半胱氨酸血症的产生可能涉及到遗传、营养、药物及其他因素。从大量研究结果看，基本上可分为遗传性代谢障碍和获得性代谢障碍。造成遗传性代谢障碍的原因有：染色体中胱硫醚β合成酶的基因缺陷导致胱硫醚β合成酶的合成障碍；MTHF降解酶的不耐热变体[MTHF基因中第677位核苷酸的T（胸腺嘧啶）被C（胞嘧啶）替换]导致MTHF降解酶活性障碍。目前研究较多的主要是轻中度高同型半胱氨酸血症，发现编码MTH-FR、CBS、MS酶的基因发生碱基突变或插入、缺失，引起相应的酶缺陷或活性下降。造成获得性代谢障碍的原因有：摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足。因为维生素B6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶，当体内维生素B6缺乏，会使这两种的合成发生障碍，继而引起同型半胱氨酸在体内的积蓄；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏体N5-CH3-FH4上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成同型半胱氨酸的蓄积。
三、 同型半胱氨酸与动脉粥样硬化的关系
同型半胱氨酸与动脉粥样硬化的关系首先是在先天性同型半胱氨酸代谢障碍病人身上发现的，其血浆中同型半胱氨酸超过正常人的几十倍（40~50倍），并大量从尿液中排出，成为同型半胱氨酸尿症（homocystinuria）。这些病人除了有眼睛、骨骼、中枢神经等病变外，主要是在青少年时期甚至在儿童时期就发生包括动脉粥样硬化在内的致命性心血管系统疾病。
遗传性同型半胱氨酸尿症患者除有精神发育迟缓、骨骼畸形等异常外，常常存在较广泛和显著的大小动脉及静脉血管病变，而血浆同型半胱氨酸浓度升高是此遗传性疾病的唯一代谢紊乱，由此提出了高同型半胱氨酸血症导致动脉粥样硬化性病变的理论。随后开展的临床及实验研究均表明，高同型半胱氨酸能引起血管损伤，引起冠状动脉疾病、外周血管疾病、脑血管疾病及静脉血栓形成等多部位血管病变。其中Wilcken等首先报道了经血管造影证实具有冠状动脉病变的患者血浆同型半胱氨酸水平显著高于正常人，并据此提出同型半胱氨酸可以引起动脉粥样硬化病变。这一看法被以后的众多研究所证实。此后，又有人发现经血管造影证实的外周血管疾病患者及间歇性跛行患者血浆同型半胱氨酸水平高于正常人，经B超证实颈动脉内膜及肌层增厚的患者血浆同型半胱氨酸水平也高于正常人。这些有关各种血管疾病时血浆同型半胱氨酸的临床研究表明，同型半胱氨酸可能是致使此类病变产生一种独立的危险因素。
总之，同型半胱氨酸水平升高引起动脉粥样硬化的作用机制可能有以下几种：
1、内皮毒素作用：同型半胱氨酸可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。机制可能是：（1）自身氧化作用，产生羟自由基、过氧气化氢等氧自由基，引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。（2）一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。（3）内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。（4）改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。
2、刺激血管平滑肌细胞增生：同型半胱氨酸可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。与fos基因、ras基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。
3、致血栓作用：同型半胱氨酸促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板黏附和聚集。
4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：动脉内皮损伤，同型半胱氨酸可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维结构，促进斑块钙化，同型半胱氨酸可促进低密度脂蛋白氧化。
有关同型半胱氨酸代谢及高同型半胱氨酸现象的研究已有很多，随着资料的积累，同型半胱氨酸血症是一个重要的独立的心血管疾病（尤其是动脉粥样硬化）危险因素的观点已为越来越多的人所接受，但是，造成高同型半胱氨酸血症的确切机制到目前为止尚未十分清楚。因此，用分子生物学和生物化学等方法对高同型半胱氨酸血症的形成机理以及它与动脉粥样硬化之间的相互关系进行探讨，是一个十分引人注目的课题。
摘自：《医学仪器与试剂》2003年第二期