潘柏中（上海医科大学中山医院检验科）
随着心肌标志物研究的深入发展，心肌肌钙蛋白（cTn）等的应用逐渐引起重视。1998年，美国临床生化科学院（NACB）起草了一份关于在冠状动脉疾病时心肌标志物应用建议的初稿，并以多种方式广泛征求意见，前后有约100名专家学者以不同形式对这份初稿提出许多修改意见。最近，修改后的这一建议公开发表。发表时，各项建议后冠以I表示意见基本一致，II表示有不同意见，III表示有较大争议，并将来自专家们的意见综合附在相应的建议条款之后。
现将建议的主要内容综合介绍如下（各标题为本文作者所加）
一、心肌梗死病人诊断时心肌标志物的应用建议
（一）建立使用生化标志物的操作规程 如何从述说“胸痛”的急诊病人中发现急性心肌梗死（AMI）而不要漏诊，一直是急诊医生特别注意的问题。NACB建议，医院急症室、心血管科、行政管理以及检验部门的人员应相互合作，共同制定合适的使用生化标志物的操作规程（步骤），以确定病人是否患有急性冠状动脉综合症（I）。检验部门的主管人员应积极主动的参与这类规程的制定和执行。这不仅可以降低病人的总住院天数，从而减少医疗费用，而且可以减少漏诊。
（二）心肌损伤生化标志物 理想的心肌损伤生化标志物应具有高度临床敏感性和特异性；AMI后出现早且检测方便；AMI后持续异常时间长；检测周期时间（Turn Around Time,TAT）短。迄今为止，尚无完全达到此要求的标志物。NACB建议，日常AMI诊断中应用两类生化标志物：一类是早期标志物（症状出现后6小时内血中就有增高）（II）。目前较好的早期标志物是肌红蛋白（在发病后2小时即出现异常增高），但其心脏特异性不高。CK-MB也可作为早期标志物。另一类是确定标志物（发病后6---9小时血中出现增高并持续数天，对心肌损伤的敏感性和特异性都较高）（II）。心肌肌钙蛋白（cTn）在发病后出现较早（4----12小时），并可持续4----10天，是目前诊断AMI较好的确定标志物。
（三）AMI诊断标准修订 WHO建议的诊断标准有三条：（1）典型的胸痛病史。（2）心电图（EGG）异常改变，出现Q波或QS波，持续一天以上。（3）持续的酶测定值的异常或先升高后降低，这种变化与酶的的特征以及发病时间相符合。至少符合其中两条即可诊断为AMI。随着心肌损伤生化标志物研究的升入，发现了其他心肌标志物如心肌肌钙蛋白T或I（cTnT或cTnI）以及肌红蛋白等。WHO诊断标准的第三条有必要修订。NACB建议，WHO对AMI的定义应扩展，包括使用某些生化标志物而不仅仅是酶的监测。必须强调：做出排除AMI的诊断决定不能仅仅依靠一次血液样本。当应用非常特异的心肌标志物时，一次血液本测定值的异常就可以明确心肌损伤的诊断（I）。AMI的诊断应遵循WHO的标准，但以“cTnT或cTnI持续的明显改变”作为主要的生化标志物，代替目前WHO的标准中“酶持续的明显改变”（II）。当然，这需要全球的心血管专家、急诊医生和检验专家的共同努力。
（四）关于心肌酶的应用 CK-MB长期以来一直是AMI的诊断中的生化标志物。现在cTnT和cTnI向CK-MB提出挑战。NACB建议，cTnT或cTnI是用以诊断心肌梗死和心肌细胞损伤的新的标志物，可以代替CK-MB（II）。在心脏疾病的诊断中不再应用乳酸脱氢酶及其同工酶或β羟丁酸脱氢酶的测定（I）。
尽管cTn的应用还有许多问题要继续研究解决，医院检验部门应做好准备用cTn代替CK-MB检测。用cTn代替CK-MB检测过程中需存在一个过渡期，即两种标志物同时检测。过渡期时间长短取决于医务人员对cTn测定值的理解和接受程度。若欲继续应用CK-MB，建议用巨CK-MB，这种分析较免疫抑制法或电泳法更有价值。
（五）微小心肌损伤 cTn异常而CK-MB尚在参考范围内的情况曾被称为“微小心肌损伤”，即心脏组织的损伤范围较小。但“微小”这一提法可能会被误解成危险性很小，不宜采用；称之为“微小心肌梗死”或“无Q波的AMI”可能更合适。
（六）关于其他新的标志物 研究发现还有其他几个新的心肌标志物，如C-反应蛋白、淀粉样蛋白A、血栓前体蛋白、P-选择素、糖原磷酸化酶BB等，以及可能可以替代或增进肌红蛋白特异性的标志物如心脏脂肪酸结合蛋白、碳酸酐酶同工酶III等。但这些标志物的应用价值目前尚比不上现在使用的标志物（如肌红蛋白、CK-MB，cTn）。
（七）ECG异常的AMI NACB建议，病人有ECG异常（ST段抬高，有Q波或左束支传导阻滞），一般即可做出AMI诊断，并应立即给于治疗而不必等急性心肌标志物的检测结果（I）。AMI病人有ECG异常时，用于确定诊断的生化标志物的检测频率可减少（一天两次），以估计梗死面积的大小，或检测是否有并发症（如再梗死）（I）。AMI病人中约17%发生再梗死。连续测定心肌标志物有助于了解有无再梗死发生。回到正常水平较快的心肌标志物（如肌红蛋白和CK-MB）对诊断再梗死具有一定优势。
二、临床工作中心肌标志物的其他应用建议
（一）判断再灌注效果 冠脉血流情况可通过心肌梗死溶栓（TIMI）的疗效分级来判断。TIMI 0—2级表明血管不同的程度的阻塞，TIMI 3级则为再灌注标志。血样本采集时间对评判结果非常重要。再灌注一旦成功，治疗开始后的60 min测定有助于早期判定效果，但不易了解其后的再通情况；120 min时的测定可能会丧失调整治疗方案的时机。连续检测的缺点是需要多次采集血样本，并可能延误分析和解释结果。NACB建议，心肌梗死的溶栓疗法（TIMI）中估价再灌注的情况时，至少应采集两次血标本：T0，即治疗开始时；T90即治疗开始后90分钟时。测定值评价：（1）斜率[（T90测定值---T0测定值）/90分钟]；（2）T90测定绝对值/分钟；（3）T90测定值/T0测定值的比率。这些可用于分辨再灌注成功与否。但是，生化标志物的监测并不能区分TIMI 2级或TIMI 3级的病人，使这些测定在了解再灌注是否成功方面的应用受到一定限制（II）。
（二）围手术期观察 心肌标志物也被用于观察围手术期病人。NACB建议，cTnT或cTnI可用于判断非心脏外科手术病人是否有围手术期AMI。可采用与AMI时相同的判断标准（I）。
（三）了解梗死面积 有人将心肌标志物用于了解梗死面积的大小，这通常需连续采集血标本，将测定值的曲线面积与时间的关系综合分析。NACB建议，心肌标志物不宜常规应用于判断梗死面积，因为当同时存在药物作用或外科的再灌注现象时，测定这些标志物以判断梗死面积是不准确的（III）。
（四）在普查中的应用 NACB建议，目前，尚无资料证明有必要使用心肌标志物如cTnT或cTnI来普查亚症状病人是否存在急性冠状动脉综合症。发现无症状的心肌缺血病人可能性很低，而且普查的费用尚无法确定。此外，也没有证据表明在加强试验后测定血中心肌标志物能够有助于发现冠状动脉疾病（III）。
三、心肌标志物检测中的一些其他建议
（一）NACB建议，临床工作中，血标本的采集时间应考虑病人到急诊室时的就诊时间以及胸痛发作的时间（I）。AMI时若无明显ECG异常，以酶或蛋白质为检测的标志物时，建议采集标本的时间为：
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标志物 |
入院时 |
2—4h |
6---9h |
12---24h |
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早期标志物（<6h） |
X |
X |
X |
（X） |
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晚期标志物（>6h） |
X |
X |
X |
（X） |
(X)指选择性检测（II）。
考虑到各医院的采血时间习惯不一，建议至少要测定前三次；而12---24小时采血检测有助于发现有无再梗死或不稳定心绞痛。最有效的方法是每次同时测定早期的确定标志物。若cTnT或cTnI测得阳性结果，则无须连续多次测定。NACB建议，病人到急诊后最初几小时内无法明确诊断时，测定早期标志物如肌红蛋白可能没有必要。此时，只有确定标志物（如心肌肌钙蛋白）的测定是必需的，当然，应减少样品采集的频率（I）。
（二）检测标本的选择 采用血浆，可省却凝血时间，缩短分析前TAT。全血对于大多数分析仪并不合适，但却适用于床边检验（POCT），有助于缩短TAT。必须注意，在使用EDTA抗凝时，cTn复合物会因钙离子被螯合而出现降解，影响测定值真实性。此时，血浆与血清两者之间的分析结果有时是不同的（不能换算），尤其是cTnI。肝素不影响cTn的机构，因此血浆和血清之间的测定无明显差异。NACB建议，急诊检测心肌标志物宜选用血浆或抗凝全血的标本（I）。
（三）参考值 心肌标志物的测定值只有高于其参考值上限（取健康人群第97.5败分位点）才有意义。参考值上限表明已有心肌损伤存在。心肌标志物的决定水平是用于诊断区分是否为AMI，决定水平一般高于参考值上限。生产厂商提供的决定水平只能作为参考，不能用于代替临床应用性能曲线（ROC）评价、验证。NACB建议，在健康人群中建立一种心肌标志物的参考值时，采用第97.5%本分为点（单向）的值为上限。各种心肌标志物的临界值和确定为AMI的数值应有所不同。应慎重的选择人群范围，采用标准化的ROC曲线确立AMI的决定水平（I）。主诉胸痛的病人若cTnT或cTnI的实验室检测结果居于参考值上限和AMI决定水平之间，应考虑为“心肌损伤”。这类病人应收入院，并立即进行治疗以减少心肌损伤引起的危险（I）。
（四）cTn决定水平 NACB建议，选用敏感和特异的心肌标志物，如cTnT或cTnI时应考虑两种决定水平。低的异常水平表明存在心肌损伤，高的异常水平则表明存在AMI（II）。在不远的将来，可能会以“急性冠状动脉综合症”代替“急性心肌梗死”的提法。届时，心肌标志物（如cTn）就只需要采用单一临界值。
（五）测定标准化 NACB建议，生产厂商应支持并资助专业学术团体如AACC或IFCC建立专门委员会，负责对新的分析物的标准化工作。这些专业学术团体将根据这些标志物的临床重要性决定其测定标准化的必要性，并挑选有关学术专家组成标准化委员会（I）。IFCC已经成立了心肌损伤标志物标准化委员会（CSMCD）负责这方面的工作。CSMCD将与有关医学检验的学术组织共同努力，分别制定cTnl以及肌红蛋白的标准。由于cTnT仅一家厂商生产，所以其标准化目前尚不是主要问题。
（六）检测周转时间（TAT） AMI病人在发病的最初2小时内得到溶栓治疗最为有效，延迟治疗会影响治疗效果。心肌标志物的快速检测和报告有利于心脏病人，有助于减少住院天数和降低实验室费用。影响TAT的因素有多种。虽然将样本传递检验部门的时间是检验部门难以控制的，但检验工作人员与医院行政人员以及护士密切合作，减少延迟时间。NACB建议，检验部门对心肌损伤标志物的急诊检测应安排优先进行，从标本采集到报告结果的周转时间（TAT）应控制在1小时之内（II）。测定结果的计算机网络传送将缩短报告的TAT。
（七）应用POCT仪器 定量或定性测定肌红蛋白、CK-MB、cTnT或cTnI的POCT仪器已经问世，通常采用抗凝全血，TAT<20 min，NACB建议，检测心肌标志物的TAT达到一小时有困难的部门，应采用POCT仪器设备。为使真正的心肌损伤出现即可被检测到，这些仪器的临界点应设置在以第97.5百分位点为参考值的上限这一点（I）。POCT的成功应用取决于检验部门、医院行政部门、护士以及其他部门（如急症室）等的互相合作、理解和支持。经管POCT仪器设计时考虑到可在病人床旁应用，但必须由检验部门负责正确使用。一旦发现POCT仪器使用不当，检验部门应负责将该仪器移至合适的场所进行操作，以利于得到准确的结果。NACB建议，检验部门必须认真选择分析仪器，委派专人参加一起的操作培训，学习维护保养方法，评价分析变异，并开展全程质量保证和质量控制活动。使检测符合有关规定（如HCFA、CLIA’88）的要求（I）。
（八）测定精密性的要求 心肌标志物的测定分析必须达到一定的精密度。分析精密度差（尤其是在临界值附近）将影响临床应用。测定的总精密度与生物学变异有关。肌红蛋白的生物学变异是5.6%，CK-MB的是9.3%，cTn的生物学变异还没有报道。建议暂时将cTn的总精密度定于10%。NACB建议，心肌标志物在AMI决定水平的分析测定不精密度（CV）应<10%，分析测定时间应<30分钟。达到这一标准前，还应了解分析中可能存在的干扰（如某些蛋白、抗体以及其他干扰物质的影响）（II）。
摘录于《上海医学检验杂志》2000年第15卷第一期