Nature ｜颠覆传统认知：星形胶质细胞在长期记忆中的核心作用|MCE

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Nature 新突破

长久以来，神经科学领域将记忆研究的焦点几乎完全放在神经元上。神经元之间的连接和可塑性变化被认为是记忆存储的物理基础。而星形胶质细胞——大脑中最丰富的胶质细胞类型——主要被视为神经元的支持系统：它们负责营养供应、代谢废物清除以及维持离子平衡。

然而，Dewa、Kaseda、Kuwahara 及其团队的最新研究揭示了一个令人震惊的事实：星形胶质细胞能够形成持续多天的、高度稳定的“细胞集群”，这种集群的存在对于将短期记忆转化为长期记忆至关重要。这一发现不仅挑战了主流神经科学理论，也为理解记忆机制打开了全新视角。

全脑 "Fos 标记 + 成像" ：识别行为相关星形胶质细胞群体

研究团队首先开发并使用了一种“全脑 Fos 标记 + 成像”的新方法 —— Fos 是一种经典的“活动标记 (Activity marker)”，神经元在被激活后会表达 Fos；这一次，研究者让系统只“捕捉星形胶质细胞中的 Fos”，而忽略神经元。这样，他们就能在小鼠经历某段行为 (如学习、恐惧条件反射) 后，识别哪些星形胶质细胞被真正“唤醒/动员”过。

他们把小鼠放入一个笼子里，对笼子做恐惧条件反射训练 (类似把某个环境和不愉快体验关联起来)。然后，过了一天，再把小鼠放回笼子查看它们的反应 —— 这是“回忆/复现 (Recall)”阶段。与此同时，团队通过荧光成像观察星形胶质细胞的 Fos 表达情况。

结果令人惊讶：在最初“学习 + 条件反射”时，星形胶质细胞中几乎没有 Fos 表达。可是一旦进入“回忆”阶段 —— 即使几天后 —— 大量星形胶质细胞被激活 (Fos?)。尤其是在与记忆密切相关的脑区 (比如负责情绪和恐惧记忆的杏仁核)，这种星形胶质细胞的激活尤为明显。

换句话说：星形胶质细胞并不是在学习/记忆形成阶段被动参与，而是在“回忆/恢复”阶段被召唤回来。

图 1. 行为阶段特异性的全脑星形胶质细胞 Fos 集合体图谱绘制^[1]。

a. 恐惧条件反射训练及回忆测试 fos 表达量变化测试流程；b. 不同处理方式下，学习和记忆的区别；c. 用 Fos-mNG 星形胶质细胞对全脑、海马 (HPC)、杏仁核和初级视觉皮层 (VISp) 进行 3D 渲染。

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机制探究：

星形胶质细胞与记忆

那么，是什么让这些星形胶质细胞在几天后“记得”这段经历？研究揭示了一个两步机制：

1. "初次经历 + 情绪刺激" 触发星形胶质细胞的状态重塑

当小鼠经历恐惧／情绪强烈的经历时，星形胶质细胞会缓慢进入一种新的“状态”：它们开始上调肾上腺素受体 (包括 α-和 β-受体)。也就是说，这是一种分子层面的“标记/标记化”，让这些星形胶质细胞与普通星形胶质细胞区别开来。这个变化是缓慢发生的，并能维持至少几天。

这种“受体上调 + 状态改变”并不会立刻表现为 Fos 表达 —— 因此在最初学习阶段，并没有星形胶质细胞激活。

2. "再回忆+肾上腺素释放+记忆痕迹激活" → Fos 激活 & IGFBP2

当小鼠再次进入那个与其恐惧体验相关的环境时，其神经元 engram 被激活，同时，大脑也释放肾上腺素。这两条信号恰好在先前被“标记”的星形胶质细胞上汇合。结果，这些星形胶质细胞被强烈激活 —— Fos 表达上升，同时启动下游信号，分泌一种叫 IGFBP2 的分子。

图2. 神经信号的汇聚会引发星形胶质细胞中的 Fos 蛋白表达^[1]。

a. 药理学筛选示意图；b. Norepinephrine (NA) 增加 GFAP+ 星形胶质细胞 c-Fos 强度；c. 图像显示 NA (1 μM) 诱导的 c-Fos 升高；d. NA 诱导的 c-Fos 可通过抑制 β 受体或 cAMP而非 Ca2+ 活化而被阻断。

IGFBP2 可能参与调节神经元-胶质之间的可塑性与信号整合，是星形胶质细胞对记忆稳定化贡献的重要分子基础。

研究还通过药理学和遗传学方法破坏或增强星形胶质细胞信号通路 —— 结果显示，这直接影响记忆的稳定性和精确性。也就是说，这些星形胶质细胞的“再激活 + 分子输出”对记忆是否牢固和准确至关重要。

简而言之，这些星形胶质细胞就像一个“多日痕迹 (Multiday trace)” —— 它们记住了“哪些星形胶质细胞、在哪个脑区、为哪次经历做准备”，等待下一次回忆时再次启动。

图 3. 星形胶质细胞 IGFBP2 在再巩固过程中稳定记忆^[1]。

a. 通过比较 ADRB1 阳性和阴性星形胶质细胞的 p 值，排名前 10 位差异表达的候选基因。热图显示表达减少 (蓝色) 或增加 (红色)；b.小提琴图显示 ADRB1 阳性星形胶质细胞中 IGFBP2 富集；c. 在 FR LA/B 中表达 SLC1A3 的星形细胞中 Adrb1 和 Igfbp2 表达的 RNAscope 图像 (箭头：高 Adrb1 和 Igfbp2 的星形胶质细胞)。d. GFBP2 和 Adrb1 水平的相关性。

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记忆稳定，

不只是神经元的事

传统观点认为，记忆巩固和长期稳定的主力是神经元 —— 它们通过反复激活、突触重塑、长时程增强 (LTP) 等机制，把一次经历“刻在”神经元之间的连接里。

但这次研究表明：神经元记忆痕迹+星形胶质细胞多日痕迹 = 更持久 / 精准 /可控的记忆。

换句话说，大脑记忆并不是单一细胞类型“自洽”的产物，而是神经元 + 胶质细胞间协作的复杂结果。星形胶质细胞不再只是“养护/支持/清理废物”的配角，而是记忆编织过程中的“动态合作者”。

这种观点转变，其影响不止局限于基础记忆研究，还可能重塑我们对多方面大脑功能 (如情绪记忆、创伤后应激障碍 PTSD、认知稳定性与可塑性) 的理解。

未来可能：记忆与心理疾病

许多心理疾病 (如 PTSD) 与“情绪性记忆过于牢固／异常持久 / 过度泛化”有关。

研究团队就指出，这些发现或许为“选择性淡化 / 重塑特定记忆”提供了新靶点 —— 通过调控星形胶质细胞的肾上腺素信号、Fos 激活或 IGFBP2 分泌，有可能“弱化”过度坚固或不希望反复唤起的恐惧／创伤记忆，同时不损害其他正常记忆。

这不仅对 PTSD，也可能对其它情绪障碍、焦虑症、创伤后应激综合征 (complex PTSD)，甚至某些与记忆异常相关的神经退行性疾病具有启发意义。

治疗潜力：靶向星形胶质细胞的 "记忆开关"

如果后续研究能确定星形胶质细胞 activation 的“门控机制”(哪些星形胶质细胞会被 primed、在什么时间窗内敏感、怎样最安全地开／关它们)，那么未来或许可以设计“记忆调节药物 / 手段”：在不影响整体记忆结构的前提下，对特定不良记忆进行“软干预 / 减弱 / 重构”。

当然，这条路还很长。但这个发现已为“记忆治疗 — 神经胶质靶向”的全新思路提供了坚实基础。

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小结

“记忆”通常被认为是神经元之间的连接与重塑，如今胶质细胞尤其是星形胶质细胞备受关注。研究发现，星形胶质细胞能建立跨天的分子 trace，在回忆时会再次激活且与神经元记忆痕迹同步，其激活对记忆的“稳定性”和“准确性”很重要。这种机制可能与情绪记忆、心理创伤等有关，未来或成为治疗记忆障碍、情绪障碍、PTSD 的靶点。对我们来说，记忆相关问题或许不只是神经元的事，更像是由神经元、胶质、化学、时间、情绪构成的生态系统。未来，谈及“让记忆更稳固”或“选择性淡化痛苦记忆”，可能不再仅靠“神经元突触塑性”，而是要设计或调控星形胶质细胞的“记忆开关”。

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[1] Dewa, Ki., Kaseda, K., Kuwahara, A. et al. The astrocytic ensemble acts as a multiday trace to stabilize memory. Nature (2025).

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