老玩家——TAA介绍
肿瘤相关抗原（tumor associated antigen, TAA）是指在肿瘤细胞或正常细胞上都存在的一类抗原分子，常用于临床肿瘤的诊断。它并非肿瘤细胞所特有，正常细胞可微量合成，并且在肿瘤细胞增殖时高度表达。
目前，靶向TAA靶点的肿瘤免疫治疗进入了比较热门的阶段，在实体瘤治疗中，TAA靶点更是位于研究靶点的首位。针对TAA的抗体不仅可以通过ADCC效应直接杀死肿瘤细胞，也可以作为诊断标记物或者创新性的增加传统癌症疗法的靶向性。做为老玩家的TAA靶点在热门赛道又能玩出怎样的花样呢？
热门赛道——ADC
近十年，大分子生物药的批准速度大大加快，刺激了对抗体成药形式的研究。新一代治疗性抗体代表ADC（antibody drug conjugates，抗体偶联药物）作为肿瘤治疗的重要手段之一，已成为国内外抗体药物研发企业的重点布局方向。到目前为止已经有针对11个TAA靶点的14款ADC药物获批上市。
表1.已上市ADC药物
（数据来源：求实药社）
图1. ADC药物作用机制[1]
热门赛道——双特异性抗体
双特异性抗体（双抗）可以同时识别一个靶点的两个表位或是两个不同的靶点，进而通过多种不同的分子机制产生更好的疗效。近些年针对TAA靶点的双特异抗体也取得了很大的进展，目前市面上共有3款获批双抗药物，还有超过100个产品处于临床开发阶段。靶向TAA靶点的双抗也有很多种，例如：
TAA-CD3ε
图2.TAA-CD3ε双特异性抗体作用机制[2]
两个抗原结合位点可以分别结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力。
TAA-Checkpoint
图3.依赖于CLDN18.2的4-1BB激活[3]
TJ-CD4B是天境生物开发的一款可同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双特异性抗体，在靶向肿瘤细胞同时，通过激活T细胞进一步杀伤肿瘤，目前处于临床I期。
TAA-免疫微环境调节性靶点
图4.靶向PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白作用机制[4]
M7824 是默克开发的靶向PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白，能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。
TAA-TAA
图5.人源化EGFR/MET双特异性抗体作用机制[5]
Rybrevant是Janssen开发的人源化EGFR/MET双特异性抗体，于2021年5月FDA获批上市。主要是通过阻断EGFR和MET介导的信号传导和ADCC效应杀伤肿瘤。
TAA靶点在热门赛道的潜力还在持续被挖掘，百奥赛图凭借自主研发的新一代全人双抗开发平台已展开多达两百多个TAA靶点的药物探索，对于这些药物的评估，优质的细胞系模型非常重要。
CLDN18.2
CLDN18.2作为经典的TAA靶点，目前已经开发了单抗，双抗，ADC以及CAR-T等多种治疗药物。
B-hCLDN18.2 MC38
01、基本信息
02、蛋白表达分析
用特异性抗CLDN18.2抗体对野生型 MC38 和 B-hCLDN18.2 MC38的单细胞悬液进行染色。B-hCLDN18.2 MC38细胞表面可以检测到人CLDN18.2蛋白的表达，野生型MC38细胞表面未检测到人CLDN18.2蛋白的表达。
03、肿瘤生长曲线与体重变化
将B-hCLDN18.2 MC38细胞(5 × 105)和野生型MC38细胞(5 × 105)皮下植入C57BL/6小鼠(雌性，n=5)。每周测量两次肿瘤体积和体重。(A)平均肿瘤体积±SEM。(B)体重(Mean±SEM)。如图A所示，B-hCLDN18.2 MC38细胞能够在体内形成肿瘤，可用于药效研究。
HER2
HER2 已成功成为乳腺癌和胃 / 食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2 作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。
B-hHER2 MC38
01、基本信息
02、蛋白表达分析
将野生型MC38和B-hHER2 MC38培养的单细胞悬液用特异性抗HER2抗体进行染色。小鼠HER2在野生型MC38细胞中检测到。B-hHER2 MC38细胞表面检测到人HER2蛋白的表达，而野生型MC38细胞表面未检测到人HER2蛋白的表达。
03、肿瘤生长曲线与体重变化
B-hHER2 MC38细胞(5 × 105)和野生型MC38细胞(5 × 105)皮下植入C57BL/6小鼠(雌性，7周龄，n=5)。每周测量两次肿瘤体积和体重。(A)平均肿瘤体积±SEM。(B)体重(Mean±SEM)。如图A所示，B-hHER2 MC38细胞能够在体内形成肿瘤，可用于药效研究。
TAA靶点人源化细胞系
参考文献
1. The Journal of Clinical Pharmacology 2017, 57(S10) S11–S25.
2. Singh, A., Dees, S. & Grewal, I.S. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. Br J Cancer 124, 1037–1048 (2021).
3.Poster #702.TJ-CD4B (ABL111), a Claudin18.2-targeted 4-1BB tumor engager induces potent tumor- dependent immune response without dose-limiting toxicity in preclinical studies.
4.Poster #ASCO17. M7824 is a bifunctional molecule that blocks PD-L1 and sequesters TGF-beta.
5.Yun J, Lee SH, Kim SY, Jeong SY, Kim JH, Pyo KH, Park CW, Heo SG, Yun MR, Lim S, Lim SM, Hong MH, Kim HR, Thayu M, Curtin JC, Knoblauch RE, Lorenzi MV, Roshak A, Cho BC. Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116. Epub 2020 May 15. PMID: 32414908.
百奥动物
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