细胞因子是调节各种免疫反应的重要因素，在疾病的诱导、起始、进展和减轻中起着关键作用。因此，确定细胞因子调节疾病状态的机制有助于设计新的治疗方法。
其中，白介素IL21（Interleukin 21）是主要的免疫调节剂之一，通过影响多种免疫细胞来调节各种免疫应答。百奥动物开发了B-hIL21R mice，为临床前药效评估提供了优质模型。
IL21R编码白细胞介素21(IL21)的细胞因子受体。它属于I型细胞因子受体，并已被证明与共同γ链（γc）形成异二聚体受体复合物。γc亚基也是IL2、IL4、IL7、IL9和IL15的共同受体。
该受体转导IL21的促生长信号，对T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞的增殖和分化具有重要意义。该受体的配体结合导致多个下游信号分子活化，包括JAK1、JAK3、STAT1和STAT3。在IL21R基因敲除小鼠的研究中表明该基因在调节免疫球蛋白的产生中发挥重要作用。
图1. IL21激活的信号通路图[1]
IL21激活JAK-STAT、PI3K和MAPK通路。STAT3在IL21的生物学作用中起主要作用，但STAT1也有助于IL21调控的基因表达。STAT1和STAT3的相反作用对于微调IL21的功能非常重要，IL21激活STAT5的重要性尚不清楚。MAPK和PI3K通路有助于IL21的增殖作用。
2021年8月31日，根据 CDE 官网信息，君实生物的 IL21 融合蛋白 JS014 获批临床。这是国内一款 IL21/HSA（Human Serum Albumin） 融合蛋白，2019 年 6 月，君实从 Anwita 公司引进了这款产品。
JS014 高亲和力、特异性地结合人 IL21R 并激活淋巴细胞，通过融合抗 HSA 的单域抗体使 IL21 的半衰期得到显著延长，以提高药物在肿瘤微环境中的分布，增强肿瘤微环境中浸润淋巴细胞的活性，进而增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。此外，JS014 与免疫检查点单抗联用体现出强大的协同抗肿瘤活性。
目前国内仅 JS014 一款产品针对 IL21的药物处于临床阶段；而在世界范围内，4款靶向 IL21 的产品已经进入临床开发中。除 JS014 外，Denenicokin（BMS-982470）和avizakimab（ BOS161721）处于临床 II 期阶段；安进的 AMG256 为 PD-1/IL21 双功能融合蛋白，已经启动 1 项 I 期临床。
表1. 关于 IL21 部分药物研究进展
（整理自科睿唯安数据库）
Biomice专属网站已上线，将带来全新服务体验，百奥动物开发的B-hIL21R mice，助力IL21靶向药物研发，为临床前药效评估提供了优质模型。
利用流式细胞术分析纯合B-hIL21R小鼠中IL21R的特异性表达。取野生型小鼠和纯合B-hIL21R小鼠的脾细胞，用种属特异性的抗IL21R抗体进行流式细胞术分析。在野生型小鼠中检测到鼠IL21R的表达；在纯合B-hIL21R小鼠中只检测到人IL21R的表达，不能检测到鼠IL21R的表达。
分别使用小鼠IL21和人IL21刺激纯合B-hIL21R小鼠的免疫细胞，利用流式细胞术分析小鼠pSTAT3+细胞的比例。收集纯合B-hIL21R小鼠(H/H)的脾细胞，分别用mIL21和hIL21刺激。使用流式细胞术检测刺激剂对CD8+ T细胞上STAT3磷酸化的诱导作用。结果表明，在纯合B-hIL21R小鼠中，小鼠IL21和人IL21都能成功诱导STAT3的磷酸化。
利用流式细胞术分析纯合B-hIL21R小鼠和野生型小鼠脾脏中白细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hIL21R小鼠的白细胞亚群百分比与野生型小鼠相似，表明人源化IL21R不会改变白细胞亚群在脾脏中的整体发育、分化或分布。
利用流式细胞术分析纯合B-hIL21R小鼠和野生型小鼠脾脏中T细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hIL21R小鼠与野生型小鼠中各T细胞亚群的百分比相似，表明人源化IL21R不会改变T细胞亚群在脾脏中的整体发育、分化或分布。
利用流式细胞术分析纯合B-hIL21R小鼠和野生型小鼠淋巴结中白细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hIL21R小鼠的白细胞亚群百分比与野生型小鼠相似，表明人源化IL21R不会改变白细胞亚群在淋巴结中的整体发育、分化或分布。
利用流式细胞术分析纯合B-hIL21R小鼠和野生型小鼠淋巴结中T细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hIL21R小鼠与野生型小鼠中各T细胞亚群的百分比相似，表明人源化IL21R不会改变T细胞亚群在淋巴结中的整体发育、分化或分布。
利用流式细胞术分析纯合B-hIL21R小鼠和野生型小鼠血液中白细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hIL21R小鼠的白细胞亚群百分比与野生型小鼠相似，表明人源化IL21R不会改变白细胞亚群在血液中的整体发育、分化或分布。
利用流式细胞术分析纯合B-hIL21R小鼠和野生型小鼠血液中T细胞亚群（如图），结果显示纯合B-hIL21R小鼠与野生型小鼠中各T细胞亚群的百分比相似，表明人源化IL21R不会改变T细胞亚群在血液中的整体发育、分化或分布。
(A)人IL21-Fc抑制B-hIL21R小鼠中MC38肿瘤细胞的生长。将小鼠结肠癌MC38细胞皮下植入纯合B-hIL21R小鼠(n=6)。当肿瘤体积达到约100-150 mm3时，对小鼠进行分组并分别给予相应剂量的人IL21-Fc。(B)治疗期间的体重变化。如A图所示，人IL21-Fc可有效抑制B-hIL21R小鼠中的肿瘤生长，表明B-hIL21R小鼠是一种有效的、可用于IL21细胞因子或融合蛋白类抗体药物的临床前体内药效评价模型。数值以平均值±SEM表示。
[1] Leonard, W.J. & Wan, C.K. IL-21 Signaling in Immunity. F1000Res 5 (2016).
百奥动物还在持续开发一系列细胞因子人源化小鼠模型，助力新药研发！
立足生物医药行业，从技术创新出发，百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体，拥有2500余个独特基因编辑动物/细胞系模型，覆盖肿瘤，自免，代谢等多个疾病领域，包括重度免疫缺陷B-NDG及系列小鼠、靶点人源化小鼠和全人抗体RenMice三大系列产品，结合优质的药理药效评价服务，以高标准的3大动物中心为支撑，极大的满足了科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台，助推生物医药创新产业的快速发展。