在最大的遗传研究中对于免疫缺陷疾病这一个具有挑战性的基因遗传病，科学家已经发现了一种基因，该基因可能是在过度活跃与低度活跃的免疫活动中的一个“缺失的环节”。候选基因在自身免疫性疾病，如1型糖尿病、类风湿性关节炎和过敏中也起到了重要的作用。研究人员分析了常见变异型免疫缺陷病（CVID），这其中弱的抗体反应导致周期性地、经常地发生严重的细菌性呼吸道感染。

“虽然这一发现不会进入直接的临床应用，但是提出了解背后的原因将为不同的免疫疾病带来新的机会，并最终开发出更有效的诊断测试和治疗，”共同研究带头人Hakon Hakonarson医学博士说。他目前在费城儿童医院（CHOP）应用基因组学中心中担当主任。

Hakonarson该研究相关的作者，同时该研究于近日发表在自然通信（Nature Communications）杂志上。他的合作研究带头人包括来自斯德哥尔摩卡罗林斯卡医院Lennart Hammarstrom、德国基尔基督教Albrechts大学的Eva Ellinghaus以及挪威奥斯陆大学医院的Tom Hemming Karlsen。

在欧洲的人口，CVID发生在大约25000人包括儿童和成年人中。有缺陷的B细胞在免疫系统中能产生低水平的抗体，这就导致了患者容易发生复发性感染，某些感染甚至可能会导致永久性的肺损伤。

至少25%的CVID患者患有各种不同的自身免疫性疾病，在那些患者身体上存在着活跃的免疫反应，这些包括类风湿性关节炎、胃和肠道疾病以及类似于自身免疫性血小板减少的出血性疾病等。B细胞缺陷也会增加一种类型的淋巴瘤的风险。因此许多CVID患者可能出现一些由于免疫功能紊乱而导致不足和过度的免疫成分混合的症状。

在目前的研究中，科学家们寻找了778名 CVID患者与11000名对照组患者之间的遗传差异，这些患者均来自美国，英国，德国，瑞典，挪威。他们利用免疫芯片，一种基因分型定制工具，其用于检测成千上万的单核苷酸多态性（SNPs）与12种免疫疾病的相关性。

Hakonarson和CHOP的同事们曾经在2011年发现， CVID与染色体6p21上的HLA相关基因区中有关联，而目前的研究则证实了这之间的关系。基因区编码的HLA（人类白细胞抗原）是复杂且著名的，其有助于识别入侵的微生物的蛋白质组。

在目前的研究中，研究人员在CVID中另外还发现了一个强大的，新的风险基因：16p13.13染色体上的CLEC16A基因区域。“这是CVID的首个风险易感基因，其是由一个没有编码HLA复杂性的全基因组关联研究所确认的，”Hakonarson说。

他补充说，CLEC16A基因区域提供了一个非常引人注目的目标来了解CVID。在目前的研究中，国际研究团队发现在相应的动物基因中，活性降低的小鼠有较低水平的B细胞，而该种免疫细胞会在人类疾病中被耗尽，在人类疾病的免疫细胞。此外，先前Hakonarson所做的遗传学研究和其他研究人员发现，在CLEC16A中的改变能增加1型糖尿病、炎症性肠病和其他自身免疫性疾病的风险。

“在CVID中导致该种疾病症状的生物学机制仍然不清楚，但这项研究可能提供了建议，对于改变CLEC16A及其相关蛋白中的功能可能在CVID的免疫缺陷和自身免疫性疾病之间表现出一个‘缺失的环节’。这可能为最终的治疗方案提供更有效的治疗带来了新的机遇，” Hakonarson补充说。

                                                      本文由Children's Hospital of Philadelphia提供