在心脏病发作的时候，心肌细胞会死亡而且形成瘢痕组织，这种损伤是心力衰竭的基础。心脏是我们人体最重要的器官之一，但它却无法再生。正因如此，心血管疾病成为了世界上最主要的致命疾病之一。在人类的一生中，血液、毛发和皮肤细胞能够不断再生，相反的是，心脏细胞在出生后很快停止分裂，成年后几乎不再更新。以色列魏兹曼科学院的研究团队找到了哺乳动物心脏不能再生的原因，并在成年小鼠模型上向人们展示了扭转这一命运的可能性。这一成果发表在近期的Nature Cell Biology杂志上。

研究所生物调节部分的Eldad Tzahor教授认为，应该在胚胎发育过程特别是心脏中来解答再生谜题。已知ERBB2蛋白在心脏发育中起作用，它可以传递生长信号以促进某些类型的癌症。ERBB2是一种特定的受体，可将外部信息传递到细胞内部。ERBB2能够结合生长因子神经调节蛋白1（NRG1）传递其信息。NRG1已经在进行心力衰竭治疗的临床研究。

Eldad Tzahor教授团队中的博士后研究人员 Gabriele D'Uva博士想知道NRG1和ERBB2在心脏再生中起到的具体作用。研究显示，出生一周后的小鼠心肌细胞可以增加；新生小鼠可以使受损心脏再生，但出生七天后的小鼠却丧失了这样的能力。D'Uva和研究生Alla Aharonov还发现，在出生的那一天经过NRG1处理的心肌细胞可继续增殖，但这种效果会在一周内显著下降，即使NRG1的量还很充足。进一步研究显示，一天和一周之间的这种差异取决于心肌细胞膜上的ERBB2水平。

研究团队接着只将小鼠心肌细胞中的ERBB2基因敲除。出现了严重的影响：小鼠的心脏壁变得又薄而且出现气球样膨胀——出现扩张型心肌病的心肌病理学特征。结论是就算NRG1存在，缺失了ERBB2的心肌细胞也不再进行分裂。研究人员还重新激活了成年小鼠心肌细胞上的ERBB2 蛋白质，这样正常的心肌细胞都不再分裂。这导致心肌细胞扩增和心脏肥大——单个的心肌细胞过度增长导致一个巨大的心脏（心脏肥大）使左边几乎没有空间让血流进入。Tzahor说：“ERBB2蛋白过多或者过少都会对心脏功能产生毁灭性的影响。”

接下来的问题是：成年人在心脏病发作后短暂激活ERBB2，是否能获得理想的效果呢？比如心肌细胞再生，并且没有肥大和瘢痕这些负面效果。为了检测此想法，研究人员在小鼠中诱导心脏病发作，并且短暂激活ERBB2。他们发现，小鼠心脏在几周之内几乎完全再生。“实验结果令人惊叹，”Tzahor说。“心脏完全恢复到之前的状态，而对照组心脏出现了大量瘢痕。”

研究人员通过活动目标影像和分子研究来分析再生过程发生的过程：心肌细胞出现了“去分化”，退回到介于胚胎细胞和成体细胞之间的状态，然后分裂、分化成新的心肌细胞。也就是说，ERBB2让细胞倒退一步在早期状态，然后停止自身活性以促使心脏再生过程。

在接下来的研究中，Tzahor 和团队开始概述此通路——细胞内应答NRG1信息的其他蛋白质。 D'Uva说：“很显然ERBB2处于反应链的顶端。我们发现它自身就可以诱导心脏再生。但是了解反应链中其他蛋白质的作用可以为我们提供治疗心脏病的新的药物靶点。”

Tzahor指出，临床测试中接受NGR1治疗的患者如果ERBB2水平没有同时提升，那么NRG1治疗难以取得成功。他和团队计划继续究这个信号通路以寻找改善此过程的理想方法，在将来可能可以为心脏细胞再生找到方法。因为这个通路还涉及到癌症，需要基础坚固的研究来了解如何正确的在适当的时间和地点以及适当的数量上引导心肌细胞再生信号。Tzaho说：“需要更多的研究来观察这一原则是否可以应用于人类，但是我们的研究结果证实这是可行的。”

Journal Reference:

1.      Gabriele D’Uva, Alla Aharonov, Mattia Lauriola, David Kain, Yfat Yahalom-Ronen, Silvia Carvalho, Karen Weisinger, Elad Bassat, Dana Rajchman, Oren Yifa, Marina Lysenko, Tal Konfino, Julius Hegesh, Ori Brenner, Michal Neeman, Yosef Yarden, Jonathan Leor, Rachel Sarig, Richard P. Harvey, Eldad Tzahor. ERBB2 triggers mammalian heart regeneration by promoting cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature Cell Biology, 2015; DOI:10.1038/ncb3149