利用诱导的多能干细胞（iPSCs），芒特西奈的研究团队对可能将抗癌信号基因转变成骨癌驱动子的遗传突变有了更多的了解。

研究成果发表于细胞（Cell）杂志。他们在2006年的发现使得研究人员将成熟的体细胞诱导成类胚胎干细胞。这样的细胞是多能的，随着复制和分化的进行，它们能转化成多种细胞型。iPSCs能有条件地转化成不同的细胞，例如心肌，神经细胞，骨骼，等。

有些研究试图用iPSCs来置换因疾病受损的细胞，这项新研究致力于确定iPSCs是否可以“在培养皿中”作为遗传疾病的精确模型。在这里，培养皿是指自我更新并无限量供应的iPSCs或一种细胞株。当与患者的病历进行匹配时，iPSCs和iPSCs驱动的靶细胞或许能预测患者的预后以及某一种药物对患者是否有效。

在当前的研究中，患者的皮肤细胞被转变成患者特定的iPSC细胞，继而分化成生成骨骼的细胞，这里是罕见及常见骨癌的起点。这种新的骨癌模型比之前使用的“重现”由关键的遗传变异驱动的骨癌细胞特性的小鼠或细胞模型效果要好。

“我们的研究首次将诱导的多能干细胞作为癌症模型的基础，”第一作者Dung-Fang Lee说。“当把这个模型与一种罕见的遗传疾病相结合时，我们首次证实，如果出现太多的遗传变异，抑制肿瘤生长的p53蛋白可能会驱动骨癌的发生。”

罕见疾病给常见疾病提供了线索

芒特西奈疾病模型研究是基于人类基因一直在随机地进行变异这个事实。作为进化的一部分，一些变化或突变没有造成影响，一些是有利的，而另一些则引发了疾病。除了带来癌症风险的遗传突变，随着年龄的增长，随机的、累积的体细胞DNA变异的错误组合也会增加癌症风险。

当前的研究关注于引发一种名为Li-Fraumeni综合征或LFS的罕见遗传疾病的基因通路。一种常见的LFS癌症类型是骨肉瘤（骨癌），多数骨肉瘤通常在30岁之前就能被诊断出。

值得重视的是，约70%的LFS家族的TP53基因发生了突变，它是p53蛋白的基因型板。骨肉瘤的常见形式也与基因突变引发的p53功能异常密切相关。

罕见遗传疾病例如LFS是很好的研究模型，因为它们通常是由单基因突变引发。基于LFS-iPSC的模型突出了p53对骨肉瘤形成的影响。

结合iPSC细胞系和p53突变驱动的骨癌，研究人员首次揭示，LFS骨癌是由于p53基因的过度活化。骨骼生成细胞中过量的p53抑制了H19基因以及相关的蛋白decorin，后者帮助干细胞分化成正常的成骨细胞。

分化功能的丧失使细胞容易发生遗传变异，进而引发癌症。骨肉瘤的一大特征是癌变的成骨细胞迅速易错地生成弱的骨骼。

研究团队发现，H19基因可能控制一系列相关联的基因，这些基因能保持细胞生长和抑生长之间的平衡。Decorin是结缔组织例如骨骼的组成成分，它也具有信号传递的功能，通过与生长因子相互作用来减缓细胞分裂和复制的速率。过量的p53会关闭这一功能。

“我们的实验显示，恢复H19的表达能修复成骨细胞的“保护性分化”以对抗骨肿瘤的生长，”共同作者Ihor Lemischka说。“这项研究为未来LFS相关的骨肉瘤的治疗或预防带来了启发。”