加州大学旧金山分校的一项关于急性淋巴细胞白血病（ALL）的新研究展示了抗癌治疗的新策略。不同于传统的靶向治疗——抑制癌症驱动基因产生的细胞信号，这种新方法显著地增强了癌变细胞的信号传递，导致细胞自毁并清除了小鼠模型中的ALL。

研究的主要作者Markus Müschen说，发表于Nature的这项创新性研究之所以成功是由于B细胞独特的性质，B细胞是在ALL中受影响的骨髓来源的免疫系统细胞。

B细胞成熟后会携带能检测到潜在的细菌或病毒入侵者的受体，并对防御性抗体进行“部署”。但是随着它们的发展，B细胞遵从Goldilocks原则：如果特定细胞内的B细胞受体给出的信号太弱，那么这个细胞会被机体清除；如果信号过强，就会给机体自身的组织带来威胁，细胞依然会被清除。只有B细胞的信号强度适度时，它才会在免疫系统中充分发挥功能。

“所有的癌细胞都含有产生信号的受体，但是B细胞很特殊，因为它们的信号强度需要适度。弱的信号令B细胞难以维持增殖和存活，最终会导致细胞死亡。由肿瘤基因驱动的乳腺癌或肺癌细胞就存在这种情况，”Müschen说。“但是B细胞的上限是独特的：如果信号过强，为了避免自身免疫的发生，这些细胞会被标记并进一步被清除。”

ALL通常发生于2-5岁的儿童，但它也存在于成人。当B细胞的增殖失去控制时，ALL就会发生。通过高剂量的化疗，很多儿童ALL得到治愈，但只有约四分之一的成人患者得到治愈，因为这些患者含有一种名为费城染色体（简称Ph+）的遗传突变，这类突变使得传统的治疗对这些患者无效。

在Ph+ ALL中，一种名为酪氨酸激酶的致癌酶模拟活性B细胞受体的信号传递，从而使白血病细胞持续稳定地生长。约15年前，靶向药物imatinib（商品名为Gleevec）获得了食品药品监督局的批准，该药能抑制酪氨酸激酶的活性并降低B细胞信号传递的水平，最终使Ph+ B细胞被清除。

虽然imatinib改善了ALL的治疗，但患者很快产生了抗药性，为了解决这个问题，制药公司努力开发更强效的酪氨酸抑制剂。

在新研究中，研究人员采用了不同的方法。他们发现，如果使用一种新药解除对B细胞受体信号传递的抑制，那么信号就会升高至一定的水平，从而激活机体的自身免疫。

在小鼠实验中，具有imatinib抗性的人Ph+ ALL细胞通过快速、大量细胞死亡的过程被清除，小鼠的存活期被显著延长。只有Ph+细胞被贴上死亡标签，这表明这种B细胞受体的靶向药物能克服imatinib抗性。

“我们下一步将与药物化学家共同开发过度激活B细胞受体通路的更有效的ALL药物。”Müschen说。