耶鲁大学病理学系教授Gerald S. Shadel研究组最近在Nature报道线粒体DNA损伤可以触发先天免疫反应。Nature Reviews Immunology对该文做了重点介绍。

关于线粒体，广为人知的是它对细胞代谢和程序性死亡发挥重要作用，但其实它还在先天免疫中起作用。Shadel及其团队的研究表明疱疹病毒会破坏线粒体Mitochondrial DNA (mtDNA) 的稳定，这种破坏却可以引发更强的细胞抗病毒防御。

线粒体转录因子The Mitochondrial Transcription Factor A (TFAM) 是mtDNA表达所必须。杂合Traf-敲除(Tfam^+/-) 小鼠mtDNA减少一半并且mtDNA组装、组织和分布受到影响，表现出轻微的mtDNA损伤。于是他们使用这种小鼠研究轻微mtDNA损伤引起的细胞反应。他们发现Tfam^+/-小鼠胚胎纤维母细胞Mouse Embryonic Fibroblasts (MEFs) 的干扰素Interferon (IFN)-诱导的基因Stimulated Genes (ISGs) 以及抗病毒信号因子表达升高。另外，用免疫刺激剂刺激该小鼠引起Ⅰ型IFN表达升高，暗示mtDNA损伤触发了这种反应。

TRAM敲除导致线粒体过度融合，异常积累的mtDNA甚至会渗漏到胞浆中。因此，他们检查是否胞浆DNA感受器cGAS在mtDNA损伤相关的信号中起了作用。的确，在Tfam^+/-小鼠中敲低表达cGAS干扰了ISGs表达，缺失IFN基因刺激因子Stimulator of IFN Genes (STING) 也会有类似的结果。因此，cGAS-STING通路参与了mtDNA损伤引起的ISGs表达。

接下来，他们探究这种mtDNA损伤引起的抗病毒反应是否可以保护病毒侵染。用几种不同病毒感染，Tfam^+/- MEFs 均比野生型表现出更好的抗性。并且Tfam^+/- MEFs的ISGs和Ⅰ型IFN表达升高。

那么，病毒侵染引起mtDNA损伤可否增强抗病毒反应呢？进而研究者们发现在疱疹病毒感染中mtDNA损伤很常见，然而在流感病毒和疫苗病毒感染后并没有见到mtDNA破坏和TFAM损耗。有趣的是1-型单纯疱疹病毒编码一种线粒体相关的核酸酶样(nuclease-like) 蛋白UL12，该蛋白引起的mtDNA损伤与Tfam^+/- 细胞中的类似，足以引发抗病毒反应。

综上所述，疱疹病毒感染引起mtDNA损伤触发了经cGAS-STING通路的抗病毒先天免疫反应。因此， mtDNA稳态平衡的破坏可以作为病毒感染的指示灯。