在产生抗药性的ERBB2（或者HER2）阳性乳腺癌的新治疗手段的研发过程中，由达特茅斯Norris Cotton癌症中心的研究员Manabu Kurokawa带领的团队发现了癌症抗药性产生的新机制，他们的研究发表于Cell Cycle杂志。

“约25%的乳腺癌过量表达ERBB2，并且癌细胞的存活取决于ERBB2蛋白，”Kurokawa说。“目前的治疗正是利用这一点，通过靶向药物例如曲妥珠单抗或拉帕替尼特异性地抑制ERBB2，但这些药物最终会变得无效，因为癌细胞产生了抗药性。”

研究显示，ERBB4（也被称为HER4）在ERBB2-阳性乳腺癌中是一种驱动蛋白，在一线或二线治疗中这种类型的乳腺癌会产生抗药性。考虑到pan-ERBB抑制剂仍对抗药性ERBB2-阳性乳腺癌有效，研究人员通过siRNA依次敲除ERBB成员鉴定出ERBB4对于抗药性ERBB2-阳性乳腺癌细胞的存活是必不可少的。继而，他们通过对小鼠中的抗拉帕替尼的肿瘤进行免疫组化分析证实了ERBB4的重要性。

ERBB4在乳腺癌中的作用仍存在争议。一些研究显示，ERBB4在乳腺癌中不具有功能，而其他研究显示它具有抗增殖的效果。“我们证实，当ERBB2-阳性乳腺癌对抗ERBB2的药物产生抗药性时，肿瘤转而依赖于ERBB4而不是ERBB2，前者是癌症存活和增殖的新的驱动因子，”Kurokawa解释道。

ERBB4作为抗药性ERBB2-阳性细胞的驱动蛋白，这一发现意味着，抗ERBB4的药物对于不再应答一线或二线治疗的患者将非常有用。“癌症驱动子的鉴别对于癌症治疗非常关键，因为从此可以采用靶向治疗而不是副作用大的传统治疗手段，”Kurokawa说。

他们下一步的研究将致力于阐明ERBB2-阳性乳腺癌依赖性改变的机制。