
科学家们发现,降低一种特异性蛋白的水平或抑制该蛋白能减缓小鼠体内两种不同的癌症向肺部的转移。研究暗示,当蛋白的调控发生异常时,该蛋白能促进癌症的转移,因此,通过靶向这种调控异常来对抗癌症转移值得尝试。
“我们认为,之所以每人都含有几丁质酶3样蛋白-1(CHI3L1)是因为这种蛋白在对抗炎症中发挥关键作用,”该研究的通讯作者,布朗大学医学和生物科学系的主任Jack A. Elias博士说。“但是这篇文章显示,诱导这种分子对于肿瘤转移非常关键。”
其他的研究显示,含有高水平CHI3L1的癌症患者的预后明显要比含低水平CHI3L1的患者差。
在这项新研究中,布朗和耶鲁大学的研究人员共同针对“该蛋白是否仅仅作为癌症转移的标志还是它也具备其他的功能”进行了探索。Elias的团队对该蛋白在包括特发性肺纤维化以及哮喘在内的其他疾病中的作用进行了细致的研究,他们发现,该蛋白在这些疾病中充当重要角色。
为了查明原因,他们将恶性黑素瘤和乳腺癌细胞注射进小鼠体内,并在降低或抑制CHI3L1之后分析了癌转移的程度。他们主要分析了肺部的转移,但当他们对皮肤中的转移进行分析时,他们发现此处的情况跟肺部的相同。
蛋白和通路
在研究CHI3L1的几年时间里,Elias的研究团队设计了多种修饰该蛋白的方法。研究的共同作者Chun Geun Lee博士建立了CHI3L1基因缺失的小鼠模型。研究团队还开发出针对CHI3L1的抗体并发现了抑制CHI3L1生成的一种小分子药物。他们知道如何调控蛋白,他们可以使CHI3L1过度表达或抑制其表达。
在一系列的实验中,Elias,Lee以及他们的团队将这些方法系统地用于观察小鼠中发生的事件,以及鉴定调控蛋白的通路。
首先,他们证实小鼠中CHI3L1的水平升高,这与发生在癌症患者体内的类似。在肺部,CHI3L1集中在毗邻转移瘤或结节癌的细胞中。
然后,他们将CHI3L1表达和CHI3L1缺失的小鼠中乳腺癌和恶性黑素瘤发生肺部转移的程度进行了比较。不表达CHI3L1的小鼠的转移程度要比表达这种蛋白的小鼠的低。同样,通过抗体敲除CHI3L1能减少黑素瘤向肺部的转移。
他们在缺失导向蛋白7a的小鼠中进行了同样的实验,导向蛋白7a能激活CHI3L1。缺失导向蛋白7a的小鼠体内CHI3L1的表达水平更低,此外黑素瘤的肺部转移减少。当研究人员利用抗体来抑制导向蛋白7a时,他们得到了同样的结果。
他们显示,导向蛋白7a通过与两种中间体蛋白(beta-1整合素和丛状蛋白C1)相互作用来调控CHI3L1。beta-1整合素起着油门的作用,促进CHI3L1的表达,而丛状蛋白C1则发挥刹车的作用,抑制CHI3L1的表达。因此当研究人员失活beta-1整合素时,他们发现CHI3L1的表达减少以及转移减少。当他们失活或减少丛状蛋白C1时发现,CHI3L1的表达升高以及转移增多。
临床的考虑因素
激活CHI3L1通路促进两种不同癌症的转移,这一发现暗示CHI3L1通路可能充当更多的角色,Elias说。
“这促使我们相信,CHI3L1通路可能是转移发生的关键通路,”他说。
当然还需要做更多的研究,他说,例如,确定CHI3L1是如何促使癌症转移的。
“我们知道哪些分子引发了癌症转移,”他说。“但我们不知道它们在哪,哪些在肿瘤上以及哪些在肿瘤周围的正常组织中。”
由于Elias团队主要关注肺病学,因此研究人员希望其他器官的专家能研究机体其他部位的CHI3L1,以确定它在机体的其他部位是否也发挥同样的作用。
如果未来的研究进一步证实,调控异常的CHI3L1是癌症转移的根本促进因素,那么开发药物或生物学治疗手段来恢复正常的调控值得一试,Elias和Lee说。
Elias说,一个长期愿景是,在手术后能防止癌症发生转移以达到完全移除肿瘤的目的。
“如果对患者实施上述方法,它能防止或真的减缓肿瘤的转移并使患者活得更长久更幸福吗?”他说。“这解释了为什么我们热衷于根据小鼠的研究来推断在人身上取得的效果。”