驱动骨癌尤因肉瘤发生的遗传异常通过两条不同的途径发挥作用，它们最终都激活了促进肿瘤生长的基因并抑制了抑癌基因。麻省综合医院（MGH）的研究人员的这些发现发表在Cancer Cell，该研究为开发靶向这些异常机制的新治疗手段奠定了基础。

尤因肉瘤是第二大常见的儿童及青年骨癌，它是由染色体易位引起的，在该过程中，染色体22位基因EWS与11位基因FLI1融合，产生了一种名为EWS-FLI1的融合蛋白。目前还不清楚这一异常是怎么引发肿瘤的，尽管已有研究表明FLI1以及相关蛋白是转录因子，它们对其他基因的表达起调控作用。

研究人员分析了EWS-FLI1融合改变基因组的活化和抑制区域与调控异常的因果关系。这种被称为染色体重塑的方法是确定转录因子在癌症中作用方式的强大工具，研究显示EWS-FLI1具有两种不同的作用机制。

首先，融合蛋白将基因组中常见的重复序列转变为活跃的增强子，从而促进其他基因表达。这种“先驱”的功能不同寻常，Rivera强调，因为虽然这些重复序列没有什么功能，但它们是肿瘤生长不可或缺的。EWS-FLI1融合蛋白的另一功能是关闭基因转录的调控因子。实质上，这种异常蛋白既能促进异常的细胞生长继而导致肿瘤形成又能关闭抑制生长的因子。

“所揭示的EWS-FLI1的分子功能或许可以作为癌症治疗的靶点，”哈佛医学院的病理学助教Rivera说。“另外，被EWS-FLI1激活的一些基因也可以作为药物靶点。依赖于EWS-FLI1的增强子调控的VRK1激酶基因在尤因肉瘤细胞系中非常活跃，此外，它的表达是尤因肉瘤细胞存活所必需的。这些研究同时强调了通过开展表观遗传学分析来揭示癌症中发生异常的生物学途径的重要性。”