青霉素，这种神奇的药物发现于1928年，一个世纪之后它的作用机制依旧是一个谜。青霉素作为最古老和最广泛使用的抗生素之一，它能够攻击建立细菌细胞壁的酶及细菌周围用以维持细胞完整性和形状的网状膜。一旦这堵墙被破坏，细菌就会死亡，我们也会从感染中恢复过来。

近几年，如果青霉素耐药性及其它抗生素未对人类健康构成严重威胁，抗生素的故事也就可以告一段落。即便科学家们继续寻找新的抗生素，他们仍然无法很好的理解青霉素这些旧抗生素的作用机制。

现在，哈佛医学院微生物学和免疫生物学副教授Thomas Bernhardt和他的同事们为这个故事续写了另一篇章。

发表于12月4日《细胞》杂志的研究结果揭示了青霉素如何攻击细菌，这可能是研究药物耐药性的新途径。

青霉素是以细菌的细胞壁为靶点的这一事实已经被证明，而新的研究发现，这些药物的作用不仅仅局限于细胞壁形成。青霉素及其变体也可导致细菌细胞壁形成机制障碍，令细胞处于徒劳的构建循环中，然后立即摧毁细胞壁。这个死亡螺旋将耗尽细胞生存所需的所有资源。

“新旧抗生素似乎具有一个共同的特征：它们不只对靶向酶具有抑制作用，实际上，它们破坏这些靶点使其所有活性都变得有毒性，”Bernhardt说。“我认为了解该类药物的作用机制是重要的，但更重要的是我们应该从根本上了解细菌如何建造一堵防御墙，从而我们可以找到新的途径破坏这一过程。”

青霉素和类似的药物——统称为β-内酰胺类药物，都来源于真菌产生的天然抗生素。这些药物防止细菌正确构建细胞壁。

细胞壁的形成过程主要包括两步骤：合成新的相关糖链，然后连接到周围的基质中。β-内酰胺药物通过阻断负责交叉连接工作的酶从而削弱细胞壁。细胞壁不能维系，所以细菌细胞破裂而死。
青霉素的化学结构是众所周知的，但是分子组成细节却不清楚。交联过程破坏后究竟是什么促进细菌细胞的死亡?

为了找到答案，Bernhardt 和Hongbaek Cho，Bernhardt 实验室的博士后及《细胞》发表的这篇论文的第一作者，使用了青霉素的一个特定的衍生物作为研究对象，它在细胞壁形成过程中只有一个靶向酶。他们的试验是通过基因操纵使 E. co这种酶成为细胞生存的非必需酶。

令他们吃惊的是，科学家们发现作用于非必需酶的青霉素依然可以杀死细胞。这一发现是一个难题。这种酶的缺失对细胞完全没有伤害，然而，当它存在并和药物结合时，细胞就会死亡。

调查人员发现，问题的根源是这种药物不仅具有抑制相关酶的作用，它还能通过将其活性转化为毒性进而引起故障的方式起作用。他们发现，细菌仍然可以合成新细胞壁链，但是由于连接被阻塞，它们立即退化，这就构成了一个恶性的搭建和分解的细胞壁形成循环。

这表明，尽管细胞有许多分子机制构建细胞壁，但药物只需要破坏一部分就可以消耗掉细胞所需的资源。

青霉素是强大的，但它仍然具有耐受性的弱点。当细菌的细胞壁瓦解，β-内酰胺酶的酶将发起反击，它们可以将β-内酰胺分子切割成片段并阻止他们攻击他们的目标。

了解到青霉素的作用机制，科学家们也更多地了解了细菌是如何启动β-内酰胺酶抵制青霉素。一种名为转糖苷酶(Transglycosylase，SIT)的可溶性酶引起了大家的关注。现在已发现，当细胞进入徒劳的细胞壁构建循环和新的细胞壁材料降解时，细菌就会发出警报信号进而开始形成可利用的β-内酰胺酶。

更详细地了解SIT形成β-内酰胺酶的机制可能是破坏药物耐受性的新方法。Bernhardt已经推出了新的筛查工具来寻找新的抗生素。

“现在我们知道更多关于β-内酰胺有毒，它给了我们一个新的提示去寻找新的以细胞壁为靶点的分子，”他说。“我们越是了解诸如细菌细胞壁如何合成这些过程，我们就能更好的寻找新的方式来破坏它。”