慢性肾脏疾病（CKD）影响了至少四分之一的60岁以上的美国人，并且明显地缩短他们的寿命。然而，只有少数几种治疗CKD的药物能适度延迟肾功能衰竭的发展进程。但是现在，以宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员为首的科研团队，发现CKD进展的另一面，从而提出了一项新的充满希望的治疗策略。

“我们发现，肾脏细胞生产能源过程中的一种缺陷，在CKD发展中起着关键性作用，” 肾功能电解质及高血压药物部门副教授Katalin Susztak博士说。“恢复这些细胞的能量供应很大程度上防止了小鼠模型的CKD表现。”

这项研究结果已被提前发表在自然医学杂志的电子版上。Susztak和同事们着重研究了CKD的一个核心特征：“纤维化”过程。这是慢性肾脏病应激产生的病理性应答，其包括纤维化胶原的异常积累、毛细血管的损伤、一种重要的肾脏细胞即肾小管上皮细胞的凋亡，以及逐步降低肾脏正常过滤血液能力的其他改变等。

研究人员比较了纤维化组织和人正常肾脏组织样本的基因活动模式。他们发现，基因网络中的异常表现与纤维化组织炎症反应及其能量代谢基因网活性急剧下降有关。

事实上，炎症是一个众所周知的CKD影响因素。因此，Susztak和她的同事们把研究目标定在纤维化组织中似乎明显减少的两种能量代谢途径上，即葡萄糖氧化和脂肪酸氧化。

“我们发现，在正常情况下，肾小管上皮细胞优先利用脂肪酸氧化作为其能量来源，”Susztak说。“即使在CKD脂肪酸代谢水平下降的情况下，这些细胞仍然不把葡萄糖转化为能量。”

Susztak的团队检测了一些肾脏纤维化小鼠模型，并再次发现惊人的低活性脂肪酸代谢基因。研究人员的另一发现强烈暗示着，细胞能源损耗促进了纤维化过程。在小鼠模型中，纤维化迹象之前就已出现脂肪酸代谢水平下降。在人肾小管上皮细胞中，人为地降低脂肪酸代谢水平很快使其出现了纤维化样症状，包括脂肪分子的堆积（无能量的）以及许多受影响细胞的凋亡。

肾脏细胞的脂肪堆积已被假定为CKD纤维化中细胞死亡的一个重要原因。但Susztak的发现表明，小鼠模型肾小管上皮细胞中的脂肪堆积，在其自身脂肪堆积造成的影响中为最小。在纤维化过程中更重要的因素是细胞脂肪酸代谢水平下降而导致的能量缺失。

研究人员还发现，肾小管上皮细胞脂肪酸代谢的停止，在很大程度上是由生长因子TGF-β控制的。这个因子已知能够促进纤维化，同时与高血糖、高血压、炎症——CKD所有触发因素——有关。

令人欣慰的是，当Susztak团队利用可增强脂肪酸代谢基因活性的基因技术或化合物恢复肾脏纤维化小鼠模型的脂肪酸代谢水平时，这种治疗几乎阻止了所有的纤维化进程。受试化合物——非诺贝特，一种现有的降胆固醇药物，可以激活脂肪酸代谢的一个主开关基因PPARA。但非诺贝特可能是一个有问题的肾脏疾病药物，Susztak说，因为它可以扭曲肾功能的测试结果。这种副作用可能会影响对药物益处的评价，同时，更常见的情况是，它让医生很难监测CKD患者服用该药后的疾病进展。

“我们希望开发出新型化合物，类似于非诺贝特，或者更具体地说，能够增加脂肪酸代谢相关的酶，”她说。“这样我们就可以大大延缓CKD的进展。”

她和她的同事们也试图将在CKD纤维化代谢中的新发现与表观遗传学变化——控制细胞基因表达的DNA标记模式——相连接，这是去年他们在基因组生物学杂志上发表的一篇论文。

文献：

1. Hyun Mi Kang, Seon Ho Ahn, Peter Choi, Yi-An Ko, Seung Hyeok Han, Frank Chinga, Ae Seo Deok Park, Jianling Tao, Kumar Sharma, James Pullman, Erwin P Bottinger, Ira J Goldberg, Katalin Susztak. Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development.Nature Medicine, 2014; DOI: 10.1038/nm.3762