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本研究发现了在DLBCL异种嫁接体中有效的选择性EZH2抑制剂。(DLBCL, diffuse large B cell lymphoma,DLBCL,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤,是成人淋巴瘤中最常见的一种类型,并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤)。研究中利用细胞热转移分析方法显示了靶细胞的直接参与作用。在特定剂量的EZH2抑制剂不会影响H3K27的单甲基化的逆转。在一组淋巴瘤细胞系中能选择性地杀死癌细胞,包括BL(basophilic leukemia,嗜碱粒细胞性白血病,为一种少见类型的急性白血病)和MCL(myeloid cell leukemia,粒细胞白血病)。
组蛋白赖氨酸甲基转移酶(MT)果蝇zeste基因增强子人类同源物-2(EZH2)被认为是B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)和滤泡性淋巴瘤中的一个致癌驱动器。这主要是由于复发状态的存在以及EZH2催化结构域的单等位基因突变所造成的。这些基因数据表明,抑制EZH2 MT的活性是治疗EZH2突变引起的淋巴瘤患者一个有效的策略。本论文报道了一些列高效且具有选择性的EZH2小分子抑制剂。其有效性通过细胞热转移分析(CETSA)法进行了验证,并将其运用到一组能代表不同非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型的细胞中。此外,还测定到了这类抑制剂在包含GCB-DLBCL异种嫁接体的EZH2突变体也产生效力。令人惊喜的是,在药理学相关剂量下,该类EZH2抑制剂能够选择性地影响三甲基化的逆转,但对单甲基化的组氨酸H3赖氨酸27(H3K27)没有抑制作用。更重要的是,作者发现这类抑制剂甚至对野生型的EZH2的NHL模型中也起到广泛的作用。