尽管声名狼藉，但是事实上胆固醇是人体细胞十分重要的组成物质。胆固醇可由细胞自身合成，能赋予细胞膜一定的硬度，协助和保护细胞形态的维持。来自洛克菲勒大学的研究人员和他们意大利的合作者通过绘制胆固醇合成途径关键酶结构的方式，获得了揭示这一复杂过程的新视角。

“这是对位于细胞膜的胆固醇合成酶每个原子精确位置的首次报道——该例子中有3000个原子。有了酶的结构，我们可以更好的解释机体合成胆固醇的方式。”洛克菲勒研究所细胞生物学实验室主任Blobel和Rockefeller说。“这项研究为遗传性胆固醇相关疾病和降血浆胆固醇新方法的发现提供了新的视角。”该研究发表在10月12日的《自然》杂志。

细胞合成的胆固醇不是机体胆固醇的唯一来源；芝士汉堡，大龙虾，生奶油和其他富含胆固醇的食物也能升高机体胆固醇水平。吃大量这类食物，机体能够通过降低自身合成的胆固醇和降低胆固醇入血水平来起到平衡的作用。（胆固醇在血浆中的运载过程比较复杂，而过多的血胆固醇可导致阻塞血管的斑块生成）

健康胆固醇水平是个动态平衡的过程：过多的胆固醇会引发一系列健康问题，但是机体又需要一定量的胆固醇维持必要的生理过程——因为胆固醇分子让细胞膜对剪切力有抗性，并且且机体总体的健康水平都依赖于此。同时这些蜡样物质是荷尔蒙合成的前体，比如睾丸激素，维他命D和胆汁。

细胞内胆固醇合成过程需要经过大概30步化学反应和20个酶的参与，其中7种酶位于细胞膜上。该次的绘图工作主要集中于其中一个酶——固醇还原酶，该酶功能是协助两个电子从NADPH上转移到另一个分子上，最终合成胆固醇。”第一作者李晓春（博后）说。

李晓春最初对LBR（lamin B receptor）这个分子感兴趣，这是一个人体细胞中的固醇还原酶。“尽管LBR26年前就被发现了，我们知道它参与胆固醇合成过程，但是没人知道它长什么样子，也不知道它如何发挥作用。”李晓春说。

如果生物学家对某个蛋白的晶体结构很感兴趣，他们可以对该蛋白结晶进行X-射线衍射。利用X-射线的结果，科学家可以推断该蛋白的结构。但是LBR不能被结晶出来，所以李晓春需要找另一个目标分子。他找到另一个好的候选蛋白——maSR1，该蛋白是甲烷细菌的一个蛋白，他们意大利的合作者发现该蛋白和LBR的作用是一样的。

X-射线衍射实验揭示maSR1晶体结构有10个跨膜序列，分子的一半区域含有2个口袋，使得还原物被拉在一起。研究人员认为该分子另一半的区域作用是和其他胆固醇合成酶相互作用，像接力一样把相关的分子在胆固醇合成通路中传递下去。

固醇还原酶的基因突变，包括LBR的突变与一些疾病相关，比如Pelger-Huet Anomaly ，该病导致白细胞特定功能缺陷，以及 Smith-Lemli-Opitz症，该症和行为、运动以及精神残疾相关。为了更好的了解这些突变对酶改变的方式，李晓春和同事绘制了这些突变在分子中的位置。

该研究也为治疗高胆固醇血症提供了新的思路，Blobel说。“许多药物现在都可以用于干预胆固醇合成的初始步骤。我们的反应处于下游位置，提供了新的有价值的研究靶点。”