来自斯克利普斯研究所（TSRI）的科学家们描述了广泛抑制不同HIV病毒株的单一家族的抗体是如何形成多种不同的的结构以作用于病毒易受攻击的位点。这些发现给未来HIV疫苗的研发提供了线索。

“在一定程度上，这种抗体对目标射击多下，以‘打到’不同形式的HIV，”TSRI的教授Ian A. Wilson说。

“这些发现给我们提供了多种选择来设计疫苗，”TSRI的教授Dennis R. Burton补充道。

2014年9月25日发表于Cell杂志上的这项新研究，基于对能有效攻击HIV最脆弱位点的一种稀少天然的抗体的了解，是“反向设计”有效的HIV疫苗的广泛努力的一部分。

诱捕免疫系统

追溯到上百年前，传统的病毒疫苗的设计是利用减毒或灭活的病毒颗粒，或大的病毒亚基，来引发长效的免疫保护。但是这种方法对HIV和其他一些病毒来说并不是很有效。这些病毒用一种表面包膜蛋白（Env）来保护它们的易受攻击的位点，这种包膜蛋白能快速发生突变，并在它的表面包被很难被抗体捕获的共价连接的糖分子（葡聚糖）。

研究人员发现，尽管是那样，一些感染了HIV的人的免疫系统最终还是会穿过病毒葡聚糖的屏障。最初，免疫系统会产生抗体以夺取或至少封锁病毒最易受攻击的位点。因为这些位点参与了像泊位或与宿主细胞融合这样的关键功能，因此在不同病毒株中它们不会变化太大。

这些稀有的，“广泛抑制的”抗体在细胞中的数量往往不足以帮助已经感染的人群。但是目前很多研究人员相信，这些抗体是设计成功的预防性疫苗的关键。实际上，Burton的实验室和合作者报道称，近来，将其中一种抗体PGT121注入猴体内可以保护它们免受类人猿HIV的感染，并且可以极大地降低已经感染的猴子体内的病毒水平。

重走免疫系统的路线

“反向设计”仍然是一个大的挑战：采集PGT121等抗体的信息，并用来设计主要的疫苗成分-免疫原分子，它能刺激人体产生高水平的同种抗体。（能引发长效保护应答的主动免疫远比注入昂贵的抗体可行。）

这项新研究强调了这个挑战的复杂性。为了这项研究，Burton和Wilson的实验室共同分析了一种叫做PGT124的抗体的性质，PGT124是最近发现的PGT121家族的成员。

这些抗体是亲和力成熟过程的产物，亲和力成熟是免疫应答中的一个强大的多样性延伸过程。甚至在无感染的情况下，免疫系统中的B细胞都会产生标准的上百万的“生殖系”全套抗体。但是当其中的一种B细胞碰到与之匹配的目标（比如病毒上的特定形状），并通过活化和迅速复制来进行应答时，它的抗体编码基因会随着细胞分裂发生微小的突变。通过生成并非完全一致的B细胞家族和相应的抗体，可能能以不同的方式对同一目标进行更强烈更精确的攻击，从而有希望避免病毒通过自身突变逃离免疫系统的追击。

发展成为PGT121家族的生殖系抗体还没有被鉴别出来。然而，通过研究它的衍生后代，科学家们可以推断出最初的抗体的一般特征，以及能刺激产生广泛抑制的抗体的疫苗免疫原的结构。

惊人的发现

之前的研究发现，PGT121抗体家族的一个分支，PGT121-123，通过结合相对不变的蛋白组分和多种葡聚糖，对HIV包膜蛋白位于高变区（V3环）底部的易受攻击的位点进行攻击，这种抗体对任何单一的葡聚糖的亲和力很低。

与此相反的是，这项研究揭示，属于不同分支的该家族的另一成员，PGT124，通过结合病毒蛋白的小的片段以及单个葡聚糖来占领易受攻击的位点。

“亲和力成熟是将抗体应答扩大至所有病原体的定向进化中的关键过程，”Wilson实验室的博后Fernando Garces说。“然而，这个过程的分子细节还未知。目前，通过结构生物学，我们已经在原子水平上阐明了抗体成熟如何采取不同的策略来识别HIV-1 gp120，从而广泛抑制该病毒。最初，我们设想PGT121家族具有涉及多种蛋白片段和很多葡聚糖的复杂的表位。

“所以，当我的电脑屏幕上蹦出晶体结构时，我看到抗体结合在单个的葡聚糖上，我的第一个念头是这是不对的，”他继续说。“后来我们证实，PGT124确实只需要一个葡聚糖和周围的位于包膜蛋白上的少数氨基酸，来抑制多达70%的所有HIV-1病毒株。”

Burton实验室的副研究员Devin Sok补充道，“这项研究更详尽地描述了PGT121家族抗体在亲和成熟过程中是如何进行分化的，很明显它们是通过很多途径来实现对HIV的广泛抑制的。这些发现对于了解针对HIV及其他被葡聚糖遮盖的病毒的疫苗设计来说是很重要的。同时，这项研究与将癌症和其他疾病的葡聚糖结构作为靶点的难题相关。”