在患有胰腺癌的小鼠模型中对循环肿瘤细胞（CTC）进行分析发现，不同类型CTC的基因表达模式存在差别，有些表达模式明显不同于原始肿瘤细胞并可能引发癌细胞转移。来自MGH癌症中心的研究人员对几种不同类型的CTC进行了鉴定，意外地发现了胰腺癌治疗的靶分子。

“我们把新的微流控CTC分离技术和单细胞RNA测序技术结合起来，从而对 CTC有了新的认识。我们从中发现了阻断癌细胞扩散的新途径，”这项研究的带头人说。

由于它能通过血液中的CTCs迅速进行扩散，因此胰腺癌是致死率最高的癌症之一。最早的从血液样本中分离CTCs的技术凭借与肿瘤特异的标志蛋白相互作用将CTCs分离出来，但是这种技术无法分离不表达这种特殊标志物的CTCs。当前研究中使用的技术，称为CTC-iChip。无论CTCs细胞表面表达何种蛋白，使用这种技术能将所有的CTCs从血液样本中分离出来。同之前的CTCs捕获技术不同的是，通过该方法收集的CTCs是存在于液体中的，因此分离的CTCs适合进一步做RNA测序，从而揭示单个细胞中的基因表达模式。

研究人员使用了一种非常有名的胰腺癌小鼠模型，他们首先从5只小鼠中分离出了168个CTC单细胞。每个CTC的RNA转录物的分析结果显示这些CTCs可以分成几个类型，基于彼此不同且不同于原始肿瘤的基因表达模式。最大的一类，研究人员称之为“经典CTCs”。在这类CTCs中，一种被称为Aldh1 a2的干细胞基因表达水平升高，同时两种基本的细胞类型（上皮细胞和间充质细胞）的标志基因的水平也被发现有所升高，而上皮细胞和间充质细胞之间的转变与癌症转移有关。另一种几乎所有经典CTCs都表达的基因，Igfbp5，仅在位于上皮细胞和辅助性间质细胞交界处的原发肿瘤中表达，这个发现意味着这些区域可能是CTCs的发源地。

令研究人员非常惊讶的是，他们发现，经典CTCs高度表达细胞外基质（ECM）基因，而通常这些基因主要在间质细胞中表达。之前的研究发现，癌细胞的转移取决于细胞微环境是否适宜（CTCs是否可以将它们播种在这片土壤中），而ECM基因的表达是建立这种环境所必需的。CTCs自己表达ECM基因意味着，这些血液来源的细胞可能提供或帮助准备它们自己的“土壤”。

研究人员对胰腺癌，乳腺癌或前列腺癌患者的血液样本得来的CTCs进行了分析，他们发现，一些ECM基因的表达水平上升。尤其是SPARC基因，在所有的胰腺癌CTCs和31%的乳腺癌CTCs中高度表达。进一步的实验证明，抑制SPARC基因在人胰腺癌细胞中的表达，会降低癌细胞侵染组织的能力。将SPARC被抑制的胰腺癌细胞移植到模型小鼠体内后，癌细胞的转移明显减少。这些都证明了SPARC蛋白在癌转移过程中起到某种作用。

“考虑到胰腺癌治疗的手段非常有限，弄清楚ECM在肿瘤中的角色将异常重要，”研究人员说，“已经有很多研究将微环境作为靶点以提高化疗的有效性，数据显示，间质细胞提供的环境能提高肿瘤细胞的转移能力，这进一步表明，不论是在间质细胞中还是在肿瘤细胞中表达，ECM蛋白都很重要。现在我们需要做进一步的研究，将ECM作为靶点是否可以破坏肿瘤微环境和CTCs，从而将癌细胞的转移扼杀在摇篮中。”