近些年出现了甚至能抵抗最强的抗生素的超级细菌。每年，这些包括肺结核和葡萄球菌的抗药菌在内的超级细菌，引发全世界200万人感染，其中至少有23000人死亡。尽管迫切需要新的治疗方案，在过去的十年里，科学家们只研发出非常有限的新抗生素。

MIT的研究人员研发出了一种新武器来对抗超级细菌。使用一种能使任何靶基因失效的基因编辑系统，研究人员能选择性地杀死携带有害基因的细菌，这些有害基因能赋予细菌抗药性或引起疾病。

由蒂莫西 路带领的研究团队9月21日在Nature Biotechnology上发表了他们的研究成果。上个月，路的团队报道了另一种对抗超级细菌的方法，这是通过识别可以使细菌对药物更敏感的共同起作用的基因组合来实现的。

路希望这两种技术能促进新药的研发，以应对抗药细菌带来的危机。

“在新抗生素越来越少，抗药菌越来越多的情况下，这是一个至关重要的时刻，”他说，“我们对寻找新的方法来解决抗生素耐受的问题非常感兴趣，而这些文章提供了两种不同的方法来解决这个问题。

切除抗性

大部分的抗生素是通过干扰重要的细胞功能，比如细胞分裂或蛋白质合成，来发挥作用。然而，一些细菌，包括抗青霉素的金黄色葡萄球菌，碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌，对目前的药物表现出了耐药性。

在发表于Nature Biotechnology的新研究中，两位研究生同路一起，找出了帮助细菌免受抗生素作用的特异基因。他们使用CRISPR基因组编码系统对这些基因进行了定位。

CRISPR，最初是由研究细菌免疫系统的生物学家发现的，它涉及一系列帮助细菌防御噬菌体的蛋白质。其中一种蛋白质，称作Cas9的DNA切割酶，能与短的RNA引导链结合，从而识别特定的序列，进而进行切割。

路和他的同事决定将细菌自己的武器改造成对抗它们的武器。他们将RNA引导链设计地能识别抗药基因，包括NDM-1的编码基因，NDM-1能使细菌对碳青霉烯类抗生素在内的多种β-内酰胺类抗生素产生抗药性。由于编码NDM-1的基因和其他抗药性因子一般都存在于质粒（独立于细菌基因组的环状双链DNA）中，因此它们很容易在不同细菌中进行传播。

当研究人员用CRISPR基因组编码系统定位NDM-1时，他们发现99%以上携带NDM-1的细菌被特异性地杀死，相比之下，抗生素的杀菌效果不明显。另外，他们用这种方法对另一种称作SHV-18的基因进行了成功定位，SHV-18是细菌基因组中的突变基因，它赋予细菌抗喹诺酮的能力，同时它也是肠出血性大肠杆菌所含的一种毒性因子。

另外，研究人员指出，使用CRISPR系统可以根据细菌的基因标志将特定的细菌从不同的菌群中除去，这给“微生物群编辑”提供了可能。

为了将CRISPR的组分运进细菌体内，研究人员设立了两种运输途径：一种是将携带CRISPR基因的质粒导入细菌，另一种方法是通过噬菌体导入。这两种载体都能将CRISPR基因成功导入到抗药性细菌体内。将CRISPR系统导入感染有有害大肠杆菌的蜡虫幼虫体内能提高幼虫的存活率。

目前，研究人员在小鼠体内测试这种方法，他们还设想通过改进这种方法将CRISPR组分导入人体，从而达到治疗炎症和去除有害细菌的效果。

快速基因筛选

路研发的另一种对抗耐药性的方法是CombiGEM技术。CombiGEM系统，8月11日发表于PNAS杂志上，允许科学家快速系统地搜寻赋予细菌药物敏感性的基因组合。

为了测试这个系统，路和他的研究生建立了一个含有34000对细菌基因的基因库。所有的基因都编码控制基因表达的转录因子。每对基因所在的基因片段上同时含有一个6碱基对的条码。研究人员可以通过条码迅速地对基因进行鉴定，不需要对整条DNA链进行测序。

研究人员进而将这些基因对导入抗药细菌体内，并加入不同的抗生素。对每种抗生素，他们都鉴定了能将杀菌力提高10000到1000000倍的基因组合。现在，这些基因对的作用机制仍在调查中。

“我们的平台能让你发现这些基因组合真的很有趣，但是不一定告诉你为什么它们有这么好的效果，“路说，“我们提供了一项高通量的技术来发现看起来很有意思的基因组合，然后你可以进一步去探索它们的作用机制。”

一旦科学家们弄清楚了这些基因是如何影响细菌抗药性的，他们就可以据此设计新的药物。如果科学家们能找到一种安全有效的方法对基因进行运输，那么这些基因本身就可以作为一种治疗方法。

通过CombiGEM也可以将三或四种基因组合起来，以达到更强大的效果。“我们期待运用CombiGEM来检测复杂的多因素的表型，比如干细胞分化，癌生物学，及合成通路，”路说。