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我们要感谢基础和临床的科学研究以及科技的进步,人类与癌症的斗争使多个复杂的领域组成了联合大军。
来自阿尔伯塔大学的化学实验室的研究成果可以帮助人们寻找到一种现新的,更有选择性的癌症治疗方法。研究者们已经开发出了一种新的化合物,这种化合物会将某些癌症中过量表达的某种特定的酶视为靶目标,并且已经在脑瘤细胞中测定了其活性。
化学教授Christopher Cairo及其研究小组合成了一种新的抑制剂,可以抑制神经氨(糖)酸苷酶的活性。虽然流感病毒利用酶的机制和人类一样,作为其感染进程的一个部分,但是人类细胞在许多生物过程中使用的酶具有自身的特点。
Cairo的小组与意大利米兰的一个小组合作进行研究,结果发现神经氨(糖)酸苷酶在胶质母细胞瘤细胞(脑癌的一种形式)中表达过剩。
一项新的研究中,来自美国国家癌症中心的研究小组检测了Cairo的酶抑制剂,发现抑制剂可以使胶质母细胞瘤干细胞变成正常细胞。同样,这种抑制剂也可以使细胞停止生长,这可能暗示我们这种机制对于肿瘤的治疗非常重要。他们的研究成果于8月22日发表在《自然》杂志子刊《细胞死亡与疾病》上。
Cairo说:“这些发现证明了,这种酶的抑制剂可以应用到治疗中,并且可能会为未来的研究打开大门。”
“这是首次提出的概念,展示了一种选择性的神经氨酸苷酶抑制剂,这种抑制剂在人类癌细胞中具有真实的效果。”目前这种抑制剂还没有制备成药物,但是它证明了一个新的靶点,可以用于未来更有选择性的新药物的合成。
从概念的证明到药物合成的漫长道路
证明化合物在癌细胞中可以成功抑制神经氨酸苷酶活性仅仅是其能否应用于治疗的第一步。
Cairo解释说,以其目前的形式,这种化合物还不能作为药物使用,很大程度上是因为这种化合物的设计不能够突破血脑屏障,这使其很难达到靶细胞。米兰的研究小组不得不使用非常高的药物浓度。
研究使我们进一步了解了碳水化合物对细胞功能的重要性。虽然我们大多数人认为葡萄糖(血糖)是唯一重要的生物糖,但是,糖生物学——又一个完全的研究领域,正试图了解细胞中复杂碳水化合物结构的功能。细胞表面的碳水化合物结构,影响细胞与细胞间和细胞与病原之间的相互作用。
几十年前,科学家们就已经了解癌细胞中的碳水化合物与正常细胞的不同。例如,许多癌细胞拥有不同数量的残留物,如唾液酸,或者相同的残留物具有不同的功能。
Cairo解释说:“细胞表面的碳水化合物结构会决定细胞之间的作用方式,这对于癌症与其他疾病是非常重要的。所以,如果我们以明确的形式设计化合物,改变其结构,就能够干预细胞之间的作用方式。寻找新的酶靶点对于上述过程是非常重要的,并且,我们的研究表明可以选择性的把神经氨酸苷酶作为靶点。”
虽然有许多关于将病毒神经氨酸苷酶作为靶点的研究,但是Cairo研究小组发现了人类酶的抑制剂。Cairo说:“将人类细胞作为研究目标是具有挑战性的,因为存在4种不同形式的同工酶。当我们以其中一个为研究靶点进行干预时,却作用在了另一种上,这可能会带来有害的副作用。”
阿尔伯塔大学化学实验室的研究小组访问了在米兰的同事,他们正在研究一种分离自病人的癌细胞的特定的神经氨酸苷酶的同工酶。Cairo拜访了米兰的同事并对他们团队去年确认的化合物进行测试,其对上述同工酶也具有选择性。
Cairo说:“我知道他会起一些作用,但是没有料到的是结果让人如此兴奋。”
阿尔伯塔大学化学实验室的研究小组已经开始改进这种化合物,并利用他们设计的一组体外实验来开发和测试新的和现有的抑制剂。
“我们从事这些酶的研究已经有5年的时间。验证我们的策略——选择性神经氨酸酶抑制剂的设计及其应用在一种过表达上述酶的细胞中——对我们来说是一种成就。”
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