应激激素可抑制免疫系统的这种机制似乎是相对较新的进化，然而实际上可能已有几亿年。

被称为糖皮质激素受体或GR的蛋白质，其为了应答应激激素皮质醇，可以采取两种不同的形式结合DNA：一个用于激活基因活性，而另一个用于抑制它。

在12月28日出版的美国科学院院报（PNAS）上发表的论文中，科学家们展示了进化上的微调是如何模糊GR原始的能够采取不同形状的能力。

“这需要重点关注的是，最终演变出新功能的蛋白质是怎么具有这种能力的，因为它们在其进化史的开端就具有了灵活性，”文章的第一作者，埃默里大学医学院的生物化学副教授Eric Ortlund博士说道。

GR是类固醇受体蛋白家族的一部分，该家族控制细胞对激素如雌激素，睾丸激素和醛固酮激素的反应。我们的基因组里含有编码每种蛋白的单独的基因。科学家们认为，这个家庭由存在于原始的脊椎动物中的一个祖先通过基因复制，进而形成分支而逐渐演变而来。

当GR开启基因时，两个蛋白质分子互相抓住对方而与DNA结合。当它关闭基因时，两个蛋白质分子结合到DNA螺旋的相反位点，采用一个略微不同的形状即可这样做。

抑制模式被认为负责皮质醇和GR对免疫系统的抑制作用。其它类固醇受体家族成员仅在激活模式下结合到DNA上。

与来自芝加哥大学（Joe Thornton），佐治亚州（Ivaylo Ivanov）和斯克里普斯研究所（Douglas Kojetin）的合作者一道，Ortlund实验室一直在研究已经灭绝的生物体中类固醇受体的结构和功能。

研究人员通过计算机分析，合成，然后“复活”了古老的蛋白质。他们惊讶地发现，一个祖先类固醇受体——产生了现代类固醇激素受体，包括GR（见图）——能够在激活和抑制模式下结合DNA。

“我们首先测试了现今的受体，看到在5种类固醇受体中只有GR具有在抑制模式下结合DNA的能力，”第一作者，埃默里大学曾经的分子和系统药理学研究生Will Hudson博士说。“因此，我们推测GR的这种独特功能一定是一个在进化过程中相对较新的发展。”

“相反，它看起来像GR的抑制模式DNA结合活性又重新获得，随后的突变关闭了除GR外的其他家族成员的这种活性，”Ortlund说。

另外的调查显示，抑制甾家族成员结合到抑制模式下DNA的能力的突变并没有影响到蛋白质直接和DNA相接触的部分。相反，它们影响了其灵活性和采用不同形状的能力。

“这补充证明了，祖蛋白具有获取不同构象的能力，而不是仅仅具有结构稳定性，重要的是它们具有潜在演化出新功能的能力，”Ortlund说。