“人们普遍认为致癌基因可由DNA序列改变异常激活。但在这种情况下，我们发现基因组折叠方式发生改变开启了一种致癌基因。”麻省总医院病理学教授Bradley Bernstein说。他们试图在分子水平上更深入地了解胶质瘤，包括高度侵袭性胶质母细胞瘤。在过去的20年里这些通常无法治愈的恶性肿瘤在治疗方面取得的进展相对较小。为了解开这些肿瘤的生物学，Bernstein和同事们梳理了大量来自近年癌症基因组计划，包括癌症基因组图谱（TCGA）的数据。他们在IDH突变肿瘤中发现了一种不同寻常的倾向：当生长因子基因PDGFRA开启时，距离遥远的一个基因FIP1L1也会开启。当PDGFRA关闭时，FIP1L1也会关闭。他们试图在分子水平上更深入地了解胶质瘤，包括高度侵袭性胶质母细胞瘤。在过去的20年里这些通常无法治愈的恶性肿瘤在治疗方面取得的进展相对较小。
为了解开这些肿瘤的生物学，Bernstein和同事们梳理了大量来自近年癌症基因组计划，包括癌症基因组图谱（TCGA）的数据。他们在IDH突变肿瘤中发现了一种不同寻常的倾向：当生长因子基因PDGFRA开启时，距离遥远的一个基因FIP1L1也会开启。当PDGFRA关闭时，FIP1L1也会关闭。

使得这一标签突显出来的是讨论中两个基因定位在不同基因组环，被一个绝缘子隔离。就像鞋带环在中心结处聚集到一起，基因组中的两个绝缘子彼此结合，形成一个环。这些绝缘子通过多个蛋白的作用连接在一起，这些蛋白结合了基因组的特定区域——CTCF位点。
Bernstein和研究小组惊讶地发现在整个基因组都可以看到这一奇怪的现象，涉及许多其他的CTCF位点和基因对，表明IDH肿瘤基因组隔绝整体遭到破坏。但这是如何发生的，是IDH在起作用吗？
IDH基因突变是通过大规模测序肿瘤基因组获得的一个早期成功的故事。历史上，IDH基因被认为是普通的“管家”基因，而不大可能是基因驱动子——科学家们希望通过系统搜索癌症基因组揭示出这些真正的意外研究发现。
一晃几年过去，对于IDH突变肿瘤的生物学仍然知之甚少。IDH编码了一种酶，但其突变时会生成一种有毒代谢产物干扰各种不同的蛋白质。尽管对于到底哪些蛋白与癌症相关并不清楚，研究人员知道IDH突变肿瘤的DNA以一种重要的方式发生了改变——它携带了异常大量的化学标签——甲基。目前尚不清楚这种高度甲基化的意义。“基于我们在IDH突变胶质瘤中观察到的全基因组绝缘子缺陷，我们找到了一种方法将所有这些IDH拼图块放在了一起，”Bernstein说。
结合采用一些基因组学方法，Bernstein和同事们发现在IDH突变胶质瘤中高度甲基化定位于整个基因组的CTCF位点，在那里它破坏了绝缘子功能。
连同早先的研究结果，他们的工作表明正常限制于分隔环状结构域、很少互作的PDGFRA和FIP1L1在IDH突变肿瘤中紧密结合——就像解开了鞋带，然后以一种新的方式重绑它一样。是介于中间的CTCF位点高度甲基化导致了这种不同寻常的关系出现。
Bernstein说：“多种其他的肿瘤，包括白血病、结肠癌、膀胱癌和许多其他癌症都携带IDH突变。看看除了胶质瘤其适用面有多广将会很有意思。”
尽管还需要进一步地研究IDH突变胶质瘤及其他形式的IDH突变癌症来扩展这些早期研究发现，它们提供了有关潜在治疗方法的一些有趣的见解。其中包括现在临床开发中的IDH抑制剂，以及降低相关DNA甲基化或靶向下游癌基因的药物。
Bernstein说：“基础科学往往与转化或临床科学放在不同的桶中。但这是一个在临床情况下完成的非常基础的机制科学的例子，教会了我们一些有关人类疾病基础的不同寻常的事情。”