心肌肌钙蛋白在诊断急性心肌梗塞中的应用和进展
关键词：急性心肌梗塞（AMI）;心肌肌钙蛋白T（CTNT）；心肌肌钙蛋白I (CTNI )
急性心肌梗塞（AMI）是临床常见的急性多发病，正确诊断及时救治对挽救濒死心肌，改善预后降低急性期病死率和死亡率具有重要意义。在AMI的生化诊断方面，肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）是目前常用的指标，但是CK-MB并非心脏所特有，在正常人骨骼中也有少量存在。非心脏手术或骨骼肌损伤患者常有CK-MB增高，且CK-MB在AMI发病后4-8小时才开始升高，持续时间又短（48-72小时），因而临床应用受到限制。1987年英国Cummins[1]等首先报告用测定周围血中心肌钙蛋白(CTn)浓度来诊断AMI。近年来研究表明心肌肌钙蛋白（Cardiac Troponin）是心肌特异的调节蛋白，其亚单位肌钙蛋白T（cTNT）和肌钙蛋白I（cTNI）在AMI时释放入血是心肌损伤的特异性标志物，并具有灵敏度高，在血中出现时间早，诊断窗口时间长等优点。此外CTNT在预测梗塞面积，评价溶栓疗效，AMI预后心功能判定，不稳定心绞痛预后评估等方面也具有重要的临床价值。本文就CTNT和CTNI在这方面的价值综述如下：
一． CTNT和CTNI的基本特性
心肌肌钙蛋白（Cardiac Troponin CTn）是心肌收缩的调节蛋白，存在于心肌收缩蛋白的细肌丝上。肌钙蛋白的作用之一是把原肌凝蛋白（Tropomyosin.Tm）附着于肌动蛋白（Action .A）上，三者共同组成细肌丝。肌钙蛋白含三个亚单位：肌钙蛋白I（Inhibitory componet,TnI）,肌钙蛋白T（Tropomyosin binding componet,TnT）,肌钙蛋白C（Calcium binding componet,TnC）。当运动神经冲动到达末梢肌浆内Ca2+释放，TnC与Ca2+结合，使肌钙蛋白分子构型改变，TnI与肌动蛋白和原肌凝蛋白（A-Tm）之间的结合被解除，TNI的抑制作用被取消，原肌凝蛋白（Tm）与TNT结合，Tm的位置随之改变，原来被掩盖的肌动蛋白（A）位点暴露，迅即与构成粗丝的肌球蛋白（myosin）接触，粗细肌丝相对滑动，肌肉收缩。当肌浆中的Ca2+浓度降低时，Ca2+与TnC分离，TnI与肌动蛋白及原肌凝蛋白上的位点结合，将Tm锁于阻断位置，从而阻止肌动蛋白与肌球蛋白结合，于是肌肉舒张。
肌钙蛋白I（Troponin I TNI）为ATP酶的抑制性亚单位,分别定位于骨骼肌快肌，慢肌和心肌中,其中心肌TnI在基因上有着独特的氨基酸序列[2]，分子量24KD，以两种形式存在于心肌，少量以游离形式存在于细胞胞浆，大部分以结合形式存在于肌原纤维上。心脏损伤早期，心肌细胞未坏死，但细胞膜破坏，游离形式的TnI进入组织间隙，经淋巴回流入血。血清CTnI于6小时升高，其后肌原纤维不断崩解破坏，固定形式的CTnI不断释放，血清水平于18-24小时达高峰，10天后降至正常[3]。
肌钙蛋白T（Troponin T）为肌钙蛋白中附与原肌凝蛋白分子上的亚单位。分子量37KD，正常人血中含量很低（0–0.30µg/L）几乎测不到。以两种形式存在[5]：游离形式存在于胞浆中，占6%–8%，结合形式存在于心肌收缩单位的细肌丝上，占92%–98%。当出现可逆性心肌缺血，胞浆中的游离CTnT可短暂释放入血，因此不稳定心绞痛患者（UAP）可轻度增高，而AMI患者发生不可逆性心肌缺血，心肌细胞坏死，细肌丝降解，可导致结合池CTNT释放，血中CTNT可显著升高，并维持较长时间。CTNT在心肌损伤后2–8小时释放入血，12–24小时达高峰，在血中可维持14天左右，因此它的最大有效诊断窗口期宽至2小时–14天[4]。
二．CTNT和CTNI诊断AMI的敏感性
1987年Cummins[1]等首先用放射免疫分析（RIA）检查心电图有Q波伴血清酶增高的32例AMI病人，血清CTNI都增高，相当于正常上限的10–20倍，而71例健康对照血清CTNI均低于正常上限，1992年Bodor[3]等多次抽血连续观察显示，AMI病人开始增高在胸痛开始后平均6.8小时，峰值195.9µg/l，平均高峰11.2小时,恢复正常平均为99小时。1997年张济南[6]等对61例AMI患者中的未溶栓组CTNI和CKMB动态测定其变化发现：AMI病人发病后3-6时，血清CTNI上升，高峰在18-24h，上升时间及高峰出现与CK-MB相似[3]，峰值为165.6µg/l;为参考值(0-7μg/l)上限的24倍，胸痛后第五天仍高达44.1µg/l，第七天恢复到参考值范围。由此可见，CTNI诊断AMI的敏感性和时间与CKMB接近，但CK-MB在胸痛后3天迅速降至正常，即CTNI在到达高峰后曲线下降不如CB-MB那样陡直，有些病人在梗塞后10天CTNI仍增高，这就为AMI48-72小时后才入院的病人在诊断上提供了有力的依据。
1991年Katus[4]等人最早报道了CTNT对诊断AMI是高度敏感和特异的，他们选取387例因胸痛而怀疑AMI的病人测定CTNT,发现所有AMI患者CTNT均增高>1.0 µg/l，胸痛发作24小时内CTNT诊断AMI的敏感性和特异性分别为99%和93%，第二天均为100%，因CTNT升高在血清中持续时间长，故第6天仍高达100%，而头24小时CK和CKMB的敏感性分别为99%和98%，特异性分别为75%和92%。1998年李维春[7]等对41例AMI患者血清CTNT进行检测发现在AMI早期的2.5小时即有不少患者血清CTNT浓度开始升高,超过参考值（0-0.3µg/l）上限2-5倍,而CK和CKMB往往在发病后4-8小时才开始升高。CTNT增高明显，平均是参考值上限的40倍左右，而CK和CKMB增高仅为参考值上限的数倍。AMI时CK和CK-MB一般在48小时恢复正常，而CTNT往往持续到两周左右。可见CTNT在AMI的诊断上有以下特点：（1）升高时间早，有报道[7]胸痛后2.5小时即有血清CTNT的升高，这对早期诊断AMI尽早获得溶栓治疗有重要意义（2）灵敏度高，CTNT在正常人血清中含量很低，而心肌细胞中含量高，故一旦心肌受损CTNT可数十倍的升高。AMI时CTNT可增加30-200倍，而CK-MB最高为5-20倍[8]。（3）持续时间长。心肌损伤后CTNT迅速持久的释放入血。血清CTNT升高可达2周久，这对AMI的疗效观察和预示病情具有很好的参考价值。
三． CTNT和CTNI诊断AMI的特异性
心肌肌钙蛋白I（CTNI）仅存在于心房肌和心室肌、其多肽N端较骨骼肌TNI多26个氨基酸，两者氨基酸序列的差异达40%。因而抗原性不同[1]。Adams[9]报道215例无AMI的病人，其中骨骼肌损伤病人，慢性心肌病病人，和马拉松运动员中分别有59%，90%，78%出现CK-MB升高。159例须透析的肾衰病人中3.8%CB-MB增高。全组中仅有6例能测出TNT阳性,其中4例超声心动描记示局限性室壁活动异常,1例面肱肌营养不良（Duchene 肌营养不良），另一例慢性肾衰病人出现新Q波。张济南[6]等检测72例正常人，49例室上速射频消融术前，28例陈旧性心肌梗塞（OMI）患者无1例TNI高过上限。由此可见CTNI诊断心肌梗塞的特异性极佳。
CTNT诊断AMI的特异性，学者们的意见不一。1991年katus[4]等采用心肌特异性和心肌非特异性两种抗体测定CTNT，发现CTNT与骨骼肌有1%-2%的交叉反应。有学者认为TN系统与骨骼肌有高度的物种交叉性，骨骼肌病人CTNT应该有升高。这种假说已被Kobayashi[10]等研究证实，他们发现多肌炎的病人没有心肌受累的证据时，却有血浆CTNT水平的升高。Bodor[3]等报道证实在肌肉变性疾病时，其肌肉中并无CTNI表达却可能有CTNT表达。但也有学者认为CTNT与骨骼肌的基因编码不同两者在结构和免疫方面有很大差别，检测方法改进后，用两种均为心脏特异的单克隆抗体检测CTNT时，与骨骼肌交叉反应阳性率〈0.5%[11]。Baum[3]等人对75名无心脏病的骨骼肌患者（其中33名Duchenne病，42例运动员马拉松长跑后）用第二代检测方法检测CTNT，未发现一例假阳性反应。由此可认为，CTNT在健康人骨骼肌中及运动员血浆中未被发现，但在某些特殊情况下，CTNI对心肌缺血性损伤的诊断较CTNT更具特异性。
四． CTNT和CTNI的测定方法
1987年Cummins[1]等用分子筛和色谱方法从心肌组织中提取CTNI给兔、羊注射后制备抗体，并用核素碘-125标记，以放射免疫方法（RIA）定量测定CTNI，方法灵敏度10µg/l,与骨骼肌TNI交叉反应率为2%。71例健康对照血清CTNI都低于10μg/l，而测不出。之后Bodor[3]等进行了改良用小鼠CTNI单克隆抗体和酶联免疫法，灵敏度提高到0.5µg/l ，与骨骼肌TNI交叉反应率不到0.1%。1992年唐新[12]等率先用亲和层析法分离CTNI获得成功，继之用免疫新西兰家兔获得特异性抗血清,经iodogen法制备碘-125CTNI，建立了CTNI双抗体RIA[13]。目前国内采用定性和定量两种方法测定CTNI。定性测定：多采用美国Bioseed公司的CTNI固相层析免疫分析试盘，以大于0.2ug/l为阳性标准，样本为130µl全血，用微量加样器加入试盘的样品孔中，15分钟读取结果。以测定区出现紫红色色带为阳性。定量测定：多采用免疫放射法和夹心ELISA法。其中ELISA法以包被固相载体的CTNI特异性抗体为第一抗体，加入待测血清后，再加入生物素标记的第二抗体，形成双夹心，孵育后冲洗分离，加入发光基质底物，测定其光强度与标准曲线相比可得CTNI的浓度值。
CTNT在血中正常含量很低，因此测定方法需有很低的可测限和较高的灵敏度。最初建立检测血清CTNT的ELISA方法是基于亲和纯的一种多抗和一种单抗建立起来的，以后又发展了更敏感特异的单抗一步法ELISA[11]。其固相采用链霉亲和素（Strptavidin,SA）包被的聚苯乙烯管，第一单抗用生物素标记（biotin B）标记，通过B-SA反应间接包被在固相上，第二抗体用辣根过氧化酶标记，两者与标本中的CTNT形成双抗体夹心。整个反应90分钟完成检测范围0.1-15µg/l.。由于全部采用单抗，检测结果重复性较高，与骨骼肌交叉反应性率1%。对于AMI的急诊患者，需要快速CTNT检测法，以便及时诊断。金免疫层析法是目前较理想的快速测定试验[14]。以德国宝灵曼公司的CARDIAC-T实验板为例：试验为两种CTNT特异的单克隆抗体，一种金标记，一种生物素标记，抗体与标本中的CTNT形成夹心复合物。测定区形成红色色带为阳性，并可根据色带深度通过光学系统，测定CTNT含量。其检测范围0.1-2µg/l，灵敏度0.1µg/l.
五． CTNT和CTNI与其它生化指标的比较
50年代，医学上的一大进展就是动态测定酶活性的变化来诊断急性心肌梗塞[15]。至今国内各试验室仍将激酸肌酶（CK）及其同工酶（CK-MB），乳酸脱氢酶（LD），天冬氨酸转移酶（AST）和a-羟丁酸脱氢酶（HBDH）作为以诊断AMI为目的心肌酶谱[15]。其中以尤以CK和LD及其同工酶CK-MB和LD1最有临床意义。文献上曾以系列测定CK-MB作为发病24小时内诊断AMI的金标准。但上述酶的测定存在着不足如：诊断特异性差，早期诊断灵敏性不高，诊断窗口时间较短。因此国内外都在寻找更加敏感和特异的标志物。目前的研究多集中在心肌固有蛋白上，主要有肌钙蛋白，肌红蛋白（myoglobin），肌球蛋白轻链（MLC）等，其中研究较多并得到广泛肯定的是肌钙蛋白复合物。肌钙蛋白与其它生化指标的比较见下表[27-29] ：
项目 正常值 开始升高时间(h) 升高倍数 高峰时间(h) 恢复正常时间
CK-MB （act） 5% 4-6 5-15 20 2-3d
CK <170u/l 4-8 5-8 24 2-3d
LD1 <40u/l 8-10 2-4 48-72 7-12d
LD <160u/l 8-10 2-4 48-72 7-12d
TNT <0.1µg/l 3-6 30-200 12-24 10-15d
TNI <0.5µg/l 3-6 20-50 18-24 5-7d
Mb <100µg/l 0.5-1 5-20 5-12 16-36h
*根据测定原理CK-MB可分为测酶活性和测酶质量两大类方法[25]。国内普遍使用测酶活性方法，分为电泳法和免疫抑制法。但两种方法都有不足：电泳法特点是准确可靠，但灵敏度差，操作时间较长，不能及时报告。免疫抑制法简单迅速，但特异性差，只能作为过筛试验。80年代初国外建立了多种测酶质量（CK-MBmass）的方法，其原理是利用CK-MB的抗原性，根据抗原抗体反应测CK-MB酶蛋白浓度，单位为μg/l。近两年来应用单克隆技术制备出特异性极高的只和CK-MB作用的抗血清并已有多种试剂盒供应。Deeson 以CK -MB≥10µg/l以及CK –MB指数≥3.0（g/UCK*100）为AMI诊断标准对150例患者进行测试，敏感性为100%，特异性为97%，阳性预测值为87%，阴性预测值为100%。1995年Robbert[26]等对309例胸痛病人检测CTNT，CK-MBmass,Mb,CKMBact发现胸痛后7小时CK-MBact的敏感性，特异性和阴性预测值分别为83%，98%，87%,而CK-MBmass的敏感性，特异性,阴性预计值分别为95%，94%，95%。CTNT分别为78%，88%，78%。肌红蛋白3-6 小时阴性预计值明显高于CK-MBmass,TNT,CKMBact。可见单克隆抗体法测定CK-MB质量可显著提高其敏感性和特异性[27]。但CK –MB单克隆抗体方法临床应用尚不广泛，其价值还有待进一步观察。
肌红蛋白是心肌细胞中含亚铁的蛋白质，分子量17.5KD,可在心肌细胞死亡后1小时释放入血,较GOT，CK，CK-MB升高早[16]是AMI早期诊断的最灵敏指标之一。但Mb消失甚快，24小时后检出率低，且心肌与骨骼肌Mb相同，在骨骼肌损伤病人Mb也增高,马拉松运动员比赛后肌红蛋白可显著增高，达到AMI诊断标准。
CTNT和CTNI对AMI的诊断都具有敏感性高,特异性强,持续时间长等特点.临床上可只测定一项以减少病人花费.由于标准物选择，试剂盒种类的不同，很难对CTNT和CTNI的诊断价值进行客观的比较。目前认为：CTNT在升高倍数和持续时间上优于CTNI，因为CTNT在正常人血清中含量很低，在心肌细胞中含量高,少量释放，血清CTNT即可数倍数十倍的升高，AMI时CTNT可增加30-200倍，而CTNI为10-20倍[25]。CTNT在血液和淋巴液中消除速率慢，AMI时CTNT可升高达2-3周，较CTNI持续时间长。CTNI与骨骼肌TNI无交叉反应，而CTNT与骨骼肌有微量的交叉反应[4]，肾功能衰竭和多发性肌炎的患者有CTNT的升高[26]，故在AMI诊断的特异性上CTNI优于CTNT[3]。
六． CTNT和CTNI 检测的新进展
CTNT和CTNI作为AMI诊断的特异性标志物已受到国内外学者的广泛肯定和重视，目前的研究主要集中在以下几方面[30-32]：
1． CTNT预测心肌梗塞面积的研究，CTNT主要为心肌结构蛋白，仅少量存在于胞浆，梗塞后早期释放成灌注依赖型，后期峰值反映了缺血缺氧损伤造成的心肌结构蛋白分解程度，与局部血流无关，峰值高低主要决定于心肌细胞坏死数量，因此可反映梗塞面积[17]。于宏伟[19]等对24例AMI患者CTNT释放量与心肌断层显象测定梗塞相对面积的相关性进行了研究，结果显示24小时后CTNT峰值与心肌梗塞面积呈正相关，累积CTNT释放量与相对梗塞面积呈显著正相关，可见AMI的后期释放峰值及释放量是判断心肌梗塞面积的良好参数。
2． CTNT检测对心肌梗塞溶栓治疗的意义，近年来研究表明CTNT的变化在溶栓治疗后血管再通与 非再通的诊断中有良好的运用前景[5]，CTNT双峰曲线提示冠脉再通，心肌梗塞后若CTNT双峰14小时/32小时比值>1，则反映是成功再灌，这是因为血管再通后血流冲刷梗塞区血管床，CTNT释放入血，其浓度越高，速度越快，说明血管再通可能性越大。马宇晨[20]等测定了64例AMI患者血清CTNT的浓度显示：溶栓组CTNT释放曲线成双峰改变。1组（溶栓成功组）与2组（溶栓失败组）比较，溶栓后2小时内CTNT上升速度差异有显著性，第一峰与第二峰比值差异也有显著性。说明血管再通影响CTNT的释放动力曲线，血清CTNT2小时内的上升速度以及第一峰与第二峰的比值可作为溶栓成功的参考指标。
3． CTNT对AMI预后判定的意义，有研究表明CTNT累积释放量与AMI预后1月末的射血分数值呈显著负相关，说明CTNT累积释放量基本能反映心功能受损情况。累积释放量越多，心功能受损越严重。连芳[21]等测定24例急性前壁心肌梗塞患者CTNT，心功能，左室射血分数（LVEF），左室舒张末期容积（EDV），左室收缩前期容积（ESV），结果显示所有前壁AMI病人的CTNT峰值与心功能成等级相关，与LVEF呈负相关，与EDV，ESV成正相关。前壁AMI后CTNT峰值越高,心功能越差。可见CTNT可早期对AMI的心功能状态，预后作出判断，及时进行治疗和保护心功能，达到长期预后的目的。
4． CTNT对不稳定心绞痛的预后评估，不稳定心绞痛是冠脉病变处于急骤变化中的一种表现，易发展为AMI和发生猝死。目前对其危险预测和分类还不令人满意。经典的肌酸激酶和乳酸脱氢酶尚不能反映是否存在小范围梗塞。最近研究表明，在不稳定心绞痛病人中，CTNT检测微小心肌细胞损伤的敏感性高于CK-MB活性检测。庞继恩[22]等对86例不稳定心绞痛患者血清CTNT，CK-MB作了对照分析，在28例CTNT升高的UA中，入院后1周内有七例发生了典型AMI，1例发生猝死而不伴升高的58例患者，只有1例在相同的时间发生了AMI。可见CTNT比CK-MB，CK，反映心肌损伤上更敏感。CTNT升高者较不升高者发生AMI或猝死明显增加
5． 用于围手术期心肌损伤的判定，手术后的AMI诊断一直是临床上的难题，因为手术时肌肉损伤，血中CK和CK-MB都可升高，以至影响结果判定。Katus[23]等检测56例心脏手术病人的 CTNT水平，并以12例非手术病人，22例肢体矫形手术的病人作对照分析。12例非手术的病人未检出CTNT而CK-MB在12例中有5例升高，22例矫形手术病人中4例升高，47例冠脉搭桥和9例心脏手术的病人都检出CTNT，5例发生围手术期AMI。因此血清CTNT在辨别围手术期心肌损伤方面较CK，CK-MB更敏感更特异。
综上所述，CTNT和CTNI因具有上述优点而成为目前诊断AMI最敏感和特异的指标之一。随着检测技术的改进，检测项目的开展。通过我国学者的不断努力，必能使AMI的诊断向前迈进一步
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