最近，欧洲心脏病学会(ESC)及美国心脏病协会(ACC)联席会议讨论了改善急性心肌梗死的诊断。生化小组考虑的是与此相关的标志蛋白的应用。指导我们的主要是学术。但是我们也认识到标准的修改将会对流行病学、临床试验、医师教育及患者的治疗产生巨大影响。我们的推荐将与其他小组的建议一起写进ESC及ACC的立场文件。不过，生化小组成员决定独立地发表我们认为是重要的意见。我们的想法并不代表ESC、ACC、或其他相关工作组的立场。
ESC/ACC标准接受并包含很多对WHO原来的急性心梗的诊断标准的修改；也有删节。至今，多数标志物还是使用酶活性；但现在更愿意检测蛋白浓度。所以更为合适的是用心肌损伤释放到血循环的分子物作为生化诊断标志物。本文编者评述中，侧重于急性心肌梗死的生化诊断的有关问题。特别强调新的和经过改进的具有更好敏感性的血浆生化标志物(肌钙蛋白), 因为它优于其他标志物如肌酸激酶(CK)、CK-MB、乳酸脱氢酶和天冬氨酸氨基转移酶。这将既可能有助于早期心梗的快速检查，同时肌钙蛋白的应用也有助于急性冠脉综合症患者的危险分级。
特别建议
1肌钙蛋白增高
检出肌钙蛋白升高提示心肌损伤，但升高不是缺血性损伤的同义语，所以，升高现在不能，过去也不能仅以此确定心肌梗死的诊断[2,3]。
2 肌钙蛋白是首选的标志物
心脏肌钙蛋白(I或T)是诊断心肌损伤的首选标志物[4~6]。相对于CK-MB和其他常用标志物，肌钙蛋白具有更高的组织特异性。原先由于检测的困难，有人对心脏肌钙蛋白T(cTnT)的特异性存有疑虑，尤其是肾损伤病人。但是对这类病人的骨骼肌的免疫组织化学和分子研究说明，用第二代和第三代的cTnT试剂盒并不能检测出对损伤反应的cTnT异构体的再表达。所以，血浆中只有cTnT或cTnI浓度的升高，是高度特异地从心肌中释放。
临床研究己确定这些优点。现在己清楚当存在心肌及骨骼肌联合损伤时，肌钙蛋白的高度特异性可以在保持高灵敏度的同时降低假阳性结果[6~10,12]。
高度特异性伴随高灵敏度[4~6,13]。肌钙蛋白的升高还伴随着延长的窗口期[14,15]，此点可以查出大量处于有害心脏事件危险的患者[16~19]。鉴于这些原因，肌钙蛋白应作为诊断使用的首选标志物。临床实验室应尽快将肌钙蛋白设定为合理的新标准。
对于不能很快将肌钙蛋白定为新标准的实验室，应该使用CK-MB[20]。相对于肌钙蛋白，CK-MB的组织特异性较低；但是它对不可逆损伤的特异性的诊断是很可靠的[21]。临床医生和实验室人员更愿意使用质量分析法而不使用免疫抑制法等。
不应再用下面几种标志物来评估心脏疾病。这些包括总CK、天冬氨酸氨基转换酶、总乳酸脱氢酶及乳酸脱氢酶同工酶。这些标志物由于广泛的组织分布，查出心脏损伤的特异性很差。由于总CK很多年作为金标准，有些人希望继续测定总CK以与过去比较。对流行病学家和进行临床试验的人这是合理的。如果应用，应使用较高阈值(＞2倍增高)为异常。我们并不认为这个阈值可应用来确诊具体患者的急性心肌梗死。
3心脏损伤标志蛋白的升高反映了不可逆的而不是可逆的损伤
这个问题常是由于临床观察到频繁的TnT和TnI轻到中度的升高而引起。这引起某些人怀疑所有这些升高是否都表示有心肌的不可逆损伤。这是一个困难的问题。在一个最近的实验研究中，通过电于显微镜在实验引起的缺血性血管网中，查出血浆中CK的升高与心脏损伤的组织学证据有恒定的关联[21]。甚至在这种模型中，检测损伤的心肌细胞是非常困难的。如果应用比CK更敏感的心肌标志物和/或标准，更不可能在形态上观察到心肌损伤的存在。但观察不到并不意味着不存在。
肌钙蛋白小于CK-MB。但是肌钙蛋白，特别cTnI是以复合物的形式释放出来，复合物类似CK-MB的分于量[22,23]。所以它们从细胞中的释放类似CK-MB。另外，由于大多数的肌钙蛋白(97％TnI和95％TnT)是与收缩肌相结合[16,23~25]，从收缩肌降解的蛋白升高对心肌不可逆损伤有高度的特异性，可能高于从胞质中释放的蛋白。最后，从临床及实验室得到的信息都提示肌钙蛋白的释放提示不可逆的损伤。肌钙蛋白释放量与心肌损伤量关联[26~28]，应用冠状窦标本的心内起博研究并没有发现肌钙蛋白对缺血的反应性升高(H．Katus，MD，PhD，未发表资料)。在疲劳实验模型中观察到肌钙蛋白升高与损伤的组织学证据相关。病理证实心肌损伤与肌钙蛋白检测值的轻度升高有关，可惜，只发表两例人类报告[29,30]。这需要进一步的病理学研究。
是否所有心脏标志物在可逆和非可逆心肌损伤中均有增加，这个问题远未解决，但看来对所有肌钙蛋白这是确实的[31]。此外，似乎从可逆到非可逆的释放之间存在连续性，不可能决定肌钙蛋白升高表示那一种类型的释放。看来不论细胞损伤的机制如何，预后与升高有关，临床医师在制定患者的治疗方案时，区别不同的损伤机制并不重要。
4 分析方法标准化
有多种分析标志蛋白的方法，分析方法的多样化导致了严重的混乱。通过标准化可解决很多，但不是所有(例如，抗体的标准化)的混乱。
这个问题在cTnI检测很典型[6,32]。cTnI存在诸多分析方法。它们由识别不同抗原位点的不同抗体组成。其中一些稳定性较高另一些较低；它们有不同变异性，对校准物质表现不同[32,33]。美国临床化学学会为标准化分析方法进行了多年的努力，我们极力支持这些努力。这组学者在最近通过持续努力达到CK-MB一定程度的标准化[34]。正在为cTnI的标准化工作进行类似的努力，现已确定cTnI的标准物(译者注)。
生产厂家应该使用适当可溯源的校正物质标化分析方法。综述文献中的临床研究应提供变异系数、正常及异常范围、分析干扰以及诸如此类的资料。工厂试剂批号间高度一致是非常重要的。许多人认为由于市场的竞争，导致对准确性的错误理解，随之是错误理解肌钙蛋白，特别是cTnI升高的意义。应该公开公布假阳性结果及分析中存在的困难，总结这些问题首先有助于实验室工作者，然后有助于临床医师。心脏病学协会正在帮助检验学界实现这一工作。但应关注以下几点。
4.1 纤维蛋白干扰cTnl分析，假阳性增加，因此，最好用肝素血浆进行这项检测。但cTnT厂家(Roche)并未建议这样做。
4.2 与试剂相关的cTnI假阳性结果是由于嗜异性抗体以及人-抗鼠抗体的交叉反应，它们既可能出现在产生抗体的患者血浆中，也可能出现在接受外源抗体治疗的患者中。
4.3 不同抗体对cTnI的C端位点降解产物的识别不一致。最近己提到某些特定分析方法存在此问题[33,37]。氨基端也可能发生一些降解，但裂解产物的反应点仍待确定[38]。虽然看来基于中心区位点的分析方法较好，但现时就做出对特定分析方法的建议尚不成熟。
我们推荐，为了要检出不正常（非常大的范围）结果，应该使用保守的分析阈值，以便提高特异性，这是鉴于对大多数分析方法，检出限降低常伴随不精确度升高。大多数临床采用对照组均值的2SD(97.5百分位点)作为参考范围上限。我们推荐选用的标志物(cTnI和cTnT)以及CK-MB上界定为99%百分位点，这约等于正常范围均值的3SD。应从公布的分析方法评估信息中获得这些数据，同时应知道在此检出水平上精密度的分析变异是否在可接受水平(＜10%)。当检验结果接近参考限，建议进行连续测定，这有助于弄清肌钙蛋白是否升高。
这些考虑有助于实验室工作人员选择使用何种分析方法。有时实验室选择分析方法时，为了成本-效益，依据是新的检测方法能否在实验室的大型化学分析仪上使用。我们不反对成本-效益，但是最重要的是必须考虑准确度。因此，只有当评估工作核实了肌钙蛋白检测的工作的特异性和精密度水平，才能将其用于临床。
5 “心肌梗死”应指心脏损伤
术语“心肌梗死”应当用于当有心脏损伤证据时，即当存在与心肌缺血一致的临床表现时查出标志蛋白。
临床医生应确定标志蛋白的升高是否是由于心肌缺血引起。如果是这样，就可以确认为“急性心肌梗死”。我们考虑过其它术语，如心脏损害或心脏损伤，但我们认为继续使用己为我们服务多年的术语是正确的。我们估计，冠心病患者，有胸痛及心电图变化以及进行介入手术，如果还有标志蛋白升高（大于参考范围99百分位数）的报告证明，就可以诊断为梗死。看来临床医生能够根据病人的冠心病史或者具有危险因子、临床表现、以及心电图来决定缺血是否存在，但如果不清楚缺血是否为病因（即不典型症状患者，几无危险因子，和／或不肯定的心电图变化），就需要其它的信息来决定肌钙蛋白升高的机理。仅有标志蛋白的升高不能作出梗死的诊断。
因为cTnI和cTnT检测提高了检出缺血损伤的敏感性，我们建议肌钙蛋白检测值略高于正常值的上限时，临床医师可使用微小或轻微的术语来描述梗死。
6 缺血性损伤的预后与标志物的升高程度相关
对于有cTnI和cTnT升高的缺血性损伤患者，其预后部份地与升高程度有关。
不稳定心绞痛及明显急性心梗患者的报告支持本论点。治疗应基于肌钙蛋白升高的程度，梗死类型（Q波或非Q波型）及其他临床上引起高或低风险的诸多因子。单纯的肌钙蛋白升高而没有其他症状或心电图改变，通常不进行类似的积极性治疗。
7 考虑所有引起心脏损伤的原因
如果临床症状不像缺血引起，就应追踪引起心肌损伤的其它原因。
一份局部的名单可能包括充血性心衰患者，由于其心脏壁张压增大导致的心内膜下损伤[40]、左心室肥大的高血压、对心动过速和血液动力学改变（如休克患者）的反应、或者肺栓塞引起的右心室损伤的患者。肌钙蛋白升高可以是由于心肌直接创伤而引起[2,3]、也可由心肌毒素如阿霉素、5-氟尿嘧啶引起[41]、或对危重患者释放的内源性物质的反应（败血性休克患者）[42,43]。机械损伤(如消融术)[44]、如植入心脏起搏器 [45]、以及所有心脏损伤的心脏复律[46]。另外，各种一过性异常也可引起轻度心肌损伤而无自我感觉。例如，肌钙蛋白升高可发生在亲心肌病毒感染时，而且只有一小部分患者会发展成明显的心肌炎或者心衰。最近的研究表明，心肌炎患者比以前推测的更多。使用敏感技术如免疫组化法来确定异常淋巴细胞分布并结合肌钙蛋白升高可将其确诊[47]。当查出了肌钙蛋白升高，应根据发病原因来确定治疗方案。如果不能确定原因，则有必要作临床追踪。
8 血液取样
非常重要的是要确定至少在症状发生后6~9小时采取血祥。当发作症状明显时，连续发病后6~9小时住院采样。但是，如发病不明显，建议在入院时、入院后6~9小时各取样一次，并在12至24小时选择检测。正确的作法是等到有多于一次标本增高时再做出诊断。
对需要快速诊断的患者，主张使用迅速出现的标志物（CK-MB亚型或肌红蛋白）以及随后升高的标志物（肌钙蛋白或CK-MB） [6,48]。当结果可能引起改变治疗时也应采用这种措施。应在入院时，2~4小时以及6~9小时取样，12~24时取样为任选。对进行介入手术患者也主张采取类似方案。但是第一次标本应在手术前采样。
9 特殊状况
因为肌钙蛋白可持续升高[14,15]，心肌事件时间可能不清楚(如首次标本肌钙蛋白的数值就升高，或怀疑再次心梗)，在这种情况下，CK-MB值可用来弄清心脏事件是否最近发生(48小时以内)。
对实行介入手术的患者，肌钙蛋白的升高幅度比相应的CK-MB更高[49]，其增加幅度由于释放率高以及在梗阻和再灌注时的清洗而更大[50,51]。与其它临床结果相比，这些变化常说明是非常小的心肌损伤。但仍应将这种变化分类为缺血引起的心肌损伤，因而，诊断为梗死是恰当的。我们愿意主张在这种情况下使用“微小”或“极小”术语。因为危险度与肌钙蛋白升高程度有关[51]。应依据临床情况和标志物升高程度进行患者管理。我们建议将这类围手术期梗死分为单独的一类，在流行病学、临床试验及其他方面不要与其它梗死相合并。
对于心脏手术患者，没有那种标志物能够将急性梗死的损伤和手术本身固有的损伤区分开[52]。但我们认为，不论何种原因引起，标志物测值越高，其损伤程度越大。
作为结论，希望我们对这些争论题目的见解将会引起同行对这些重要问题的积极交换意见。我们很高兴ESC和ACC已经对这类建设性措制制定了一个程式。
10 推荐要点总结
(1) 可检出的肌钙蛋白升高提示心肌损伤。但是升高并不是缺血引起损伤的同义语。所以，现在和过去都不能单凭肌钙蛋白升高就诊断为心肌梗死。
(2) 心脏肌钙蛋白(I或T)是诊断心肌损伤的首选指标。
(3) 心脏损伤标志蛋白的升高反映了心肌不可逆而不是可逆性的损伤。但是，升高对于诊断及预后的价值，与细胞损伤的机制无关。
(4) 这些标志蛋白物有多种分析方法，这些分析方法的差异导致了混乱，应通过标准化来解决这些混乱的大部分。
(5) 当存在心肌缺血相一致的临床情况，并且检出标志蛋白，说明有心脏损伤证据，此时可使用心肌梗死这个术语。
(6) 对伴有cTnI和cTnT升高的缺血性损伤患者，预后部分地与升高程度相关。
(7) 如果临床表现不提示缺血，就应找出心肌损伤的其它原因。
(8) 重要的是要确保至少在症状发生后6~9小时采取血祥。
(9) 介入手术和心脏外科的患者由于手术的本身会有很多人出现肌钙蛋白升高。在这群患者中，标志物升高的分类、它们的意义及患者的治疗应该个性化。
11 附加注解
接受此稿后，报道了肝素对一些心脏肌钙蛋白I的分析方法有干扰，因此测定肌钙蛋白I和T最好选用血清[53]。
Translated from English with permission, C 2003，YEAR.
Copy right American Heart Association.
The American Heart Association is not responsible for the accuracy of the translation.
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译自《Circulation》2000,102:1216~1220
Allan S．Jaffe，JanRavkilde，Robert Roberts，Ulf Naslund，Fred S,Apple，Marcello Galvani，Hugo Katus
翻译 免疫二部
(中生北控生物科技股份有限公司，北京 100101)
校准 杨振华