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 扶正口服液对药物依赖小鼠条件性位置偏爱的影响

摘要 目的: 观察扶正口服液( F Z Y ) 对药物依赖小鼠条件性位置偏爱效应的影响。方法: 采用剂量递增法皮下注射药物结合条件性位置偏爱箱训练、 建立条件性位置偏爱( C P P ) 小鼠模型。待小鼠UP逐渐消退后， 将小鼠随机分组为生理盐水组、 药物组( 5 0 m 部k g ) 及扶正口服液低荆量、 中剂量和高剂量组( 剂量分别为1 , 2 , 4 m Uk g ) ， 给予相应药物治疗5d 后， 皮下注射氢化可的松( 5 m 酬k g ) 引燃UP效应， 观察各组小鼠的行为表现。结果: 经训练的小鼠白箱停留时间明显延长， 药物诱导的小鼠C P P形成; 停用药物1 2 d后， 药物诱导的小鼠UP逐渐消退; 氢化可的松和药物均能诱导再现小鼠C P P效应， 扶正口服液各剂量组均抑制小鼠C P P效应的再现。结论: 扶正口服液可有效抑制药物依赖小鼠C P P效应。

关键词: 扶正口服液/ 药效学 条件性位里偏爱 药物 氮化可的松

中图分类号, R 2 8 5 . 5 文献标志码: B

    阿片类药物成瘾表现为身体依赖和精神依赖两方面: 前者主要表现为停药后戒断症状的发生; 后者表现为用药者欲求周期地或连续反复用药， 以期追求欢愉感受。精神依赖是阿片类对中枢神经系统产生的一种精神效应， 是滥用药物者重复用药( 或说复吸) 的主要原因。药物渴求和复吸行为与记忆的激活、 应激条件下糖皮质激素水平密切相关〔 1 - 2 1 。研究认为中药戒毒能通过中药复方的多靶点作用对患者进行全面调整和治疗， 而且可针对复杂的、 多系统的稽延性戒断症状和复吸的预防发挥较好的调整作用。扶正口服液是一种中药戒毒制剂， 本文观察了其对药物依赖小鼠条件性位置偏爱效应的影响。

1 材料与方法

1 . 1 动 物

    昆明种小鼠，雌雄各半，雌、雄小鼠分笼饲养，体质量( 2 2士 2 ) g

1 . 2 药 物

    扶正口服液( 以下简称扶正液)。盐酸药物注射液

1 . 3 仪 器

    条件性位置偏爱箱由穿梭箱和位置偏爱视频分析系统( 红外接收系统及计算机数据采集系统) 组成。穿梭箱外箱为暗箱， 其顶部设有: 可发出白光的照明装置、 红外跟踪装置及换气扇; 内箱是窄长方形的盒子， 顶部敞开， 箱壁平滑， 于中部设屏障格成两箱并分别称为黑箱、 白箱， 两箱之间有通道， 黑箱内壁为黑色， 底部铺粗糙的底板， 白箱内壁为白色， 底板光滑。位置偏爱视频分析系统: 以红外追踪装置监视实验小鼠在位置偏爱箱中的活动， 并将该过程以视频格式记录于电脑中， 该软件可对动物的活动轨迹进行分析， 记录下动物的白箱停留时间等参数。

1 . 4 方 法

    采用条件位置偏爱箱进行实验， 要求在安静环境下进行。参照文献[ 2 - 5 ] 建立药物依赖C P P 及其消退和诱导复发。

1 . 4 . 1 适应环境阶段

    实验开始之前将小鼠放人穿梭箱适应环境， 小鼠可在箱内自由穿梭， 历时5 d o

1 . 4 . 2 预测试阶段

    用条件位置偏爱箱测定单只小鼠的白箱停留时间( 以秒计算) ， 每天 1次， 连续测3d ， 取平均值。我们采用倾向性实验程序， 以小鼠非习性偏爱的白箱作为伴药箱进行实验。白箱停留时间: 即1 5 m i n内小鼠在白箱中的停留时间。

1 . 4 . 3 训练阶段

    建立药物精神依赖模型，用时7 d。于上午9 A M时采用剂量递增法皮下注射药物，7d的注射剂量依次为2 0 , 4 0 , 6 0 , 8 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 1 0 0  m 岁k g ， 注射后小鼠立即放人白箱( 伴药箱) ， 让其在箱内停留6 0 m i n 。下午5 P M皮下注射等容积0 . 9 %氯化钠注射液后放人黑箱( 非伴药箱) ， 在箱内停留6 0 m i n o由此让小鼠形成对药物依赖并形成新的条件反射，由偏爱黑箱转为偏爱白箱。停用药物后的第 1 , 2 , 3天进行测定。

1 . 4 . 4 停药期

    从停用药物起历时 1 2 d ， 每天将小鼠放入穿梭箱中自由活动， 最后3d测定小鼠的白箱停留时间。

1 . 4 . 5 动物分组及给药

    将 UP小鼠随机分为生理盐水组、药物组、扶正液低、中、高剂量组5组，每组1 0只。生理盐水组给予皮下注射氯化钠注射液， 药物组皮下注射药物，扶正液3组则按 1 , 2 , 4 m L / k g的剂量分别灌胃给药，各组用药5d，每天2次( 9 A M, 5 P M) 。第6天经皮下注射氢化可的松5m g / k g诱发复吸，1 5m i n 后将小鼠放人位置偏爱箱，测定白箱停留时间。

1 . 5 统计学方法

    实验数据以(无土:)表示，用统计软件包 S P S S10. 0进行处理，采用析因方差分析及t 检验。

2 结 果

2 . 1 药物对小鼠UP表达的影响

    经药物训练的小鼠表现偏爱白箱，白箱停留时间明显延长，平均为( 5 0 0 . 3 2 11 0 4 . 1 5 ) s，与衫 I ! 练前的( 2 1 0 . 8 4土 7 6 . 7 5 ) s比较有显著差异，表明药物诱导的小鼠C P P模型成功建立。停用药物一段时间后，小鼠C P P效应消退，白箱时间由( 235. 02士61. 64 ) s 显著缩短到接近于药物训练，前，两者比较无差异， 与药物训练后的白箱停留时间比较有显著差异( P < 0. 01) 。见图1

2 . 2 扶正液对氮化可的松诱发C P P效应的影响

    以上经停用药物后CPP效应消退的小鼠随机分组给予不同的处理， 各组小鼠在各个实验阶段的白箱时间见表1。药物组小鼠在人为给予药物复吸后，CPP效应再现，白箱停留时间明显延长; 注射氢化可的松也诱发了NS组小鼠的UP效应， 表现为白箱停留时间显著延长。分别经扶正液低、中、高剂量治疗的三组小鼠均抑制氢化可的松诱导再现CPP效应，这三组小鼠在这一时期的白箱停留时间明显低于另外两组，与NS组比较则有显著差异( P< 0. 01)。而且由实验数据可知这种抑制作用呈剂量相关性， 即在一定剂量范围内愈高剂量的扶正液可愈好地抑制氢化可的松诱导再现UP 效应。

3 讨 论

    精神活药物物的滥用及由此引发用药人群的药物依赖性， 一直是人类社会关注的医学问题和社会问题。条件性位置偏爱( C P P ) 是2 0 世纪8 0 年代初建立的研究药物和精神药物依赖的研究方法，因其简单易行、 结果可靠而被广泛应用( 6 - 7 1 。从我们的实验结果可以发现， 药物可诱导小鼠对伴药箱产生稳定的C P P效应， 证明药物可诱导小鼠产生明显的精神依赖性。有研究认为， 形成药物精神依赖的小鼠其偏爱白箱的习性于停药后1 2 d左右即基本转复偏爱黑箱， 但其潜在偏爱白箱( 伴药箱) 的条件性位置偏爱性可维持约3 0 d ， 一旦有有效刺激存在即可诱发[ 8 l 。应激性刺激种类很多， 在动物实验中， 常采用强迫游泳、 电击、 隔离、 食物限制等。应激的共同特征是激活下丘脑一垂体一肾上腺轴， 使肾上腺释放糖皮质激素。M u n c k ， 等[ 9 〕 提出: 某些应激性刺激可以强化阿片的自身给药行为， 并可诱导毒瘾发作。糖皮质激素参与动物的应激反应， 从而影响其UP 行为〔 ’ 。 一 川。外源性糖皮质激素可以增强中脑腹侧被盖区( V T A) 和伏隔核( N A s ) 多巴胺的释放， 使机体对精神兴奋剂或阿片类物质的依赖行为和心理反应， 强化小鼠对药物的条件性位置偏爱， 取得与应激造成的相类似的结果[ 5 l 。我们的实验也显示氢化可的松可以引燃小鼠的UP效应。

    近年来， 人们对于西药戒毒的问题已基本解决，进而把目光转向中医药戒毒。研究证实中草药可以缓解戒断症状， 并可促进机体康复和提高食欲， 而且在对抗毒品的稽延性戒断症状尤其是复吸间题上有很大的优势及潜力。本实验所用的扶正口服液由党参、 炮姜等数种中药材提炼制备， 具有补肾健脾、 行气活血、 止泻止痛之功效， 用于阿片成瘾脱毒证属烟毒内蕴、 脾肾不足、 痕血阻滞者， 症见汗毛竖立、 战栗恶寒、 多嚏、 流泪、 多涎、 倦怠乏力、 食少纳呆、 呕吐、腹泻、 周身剧痛、 腰膝酸痛、 阳疾遗精。我们在之前的实验中发现该药确实能对抗药物依赖动物的身体依赖性， 即能缓解戒断症状， 进而想证实其是否能对抗精神依赖。在实验中不同剂量的扶正液均能抑制氢化可的松诱导复发UP效应， 因此认为扶正液具有抗药物精神依赖性作用。我们设想扶正液有可能是通过中脑多巴胺系统来影响药物UP效应， 但这一结论有待进一步的研究和直接数据的证实。