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AbMole科研-单细胞转录组学揭示了与衰老相关的IL-6/CCR6轴驱动的放射性皮炎

来宝网 2023/11/27点击400次

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 单细胞转录组学揭示了与衰老相关的IL-6/CCR6轴驱动的放射性皮炎。


辐射诱导性脱发和皮炎(IRIAD)是放射治疗最常见的两种并发症，其分子和细胞基础尚不清楚。通过将对全皮肤来源的辐照细胞的scRNA-seq分析与基因消融和分子抑制研究相结合，我们发现衰老相关的IL-6和IL-1信号，以及IL-17上调和CCR6+介导的免疫细胞迁移，是IRIAD的关键驱动因素。生物信息学分析显示，在表皮毛囊、基底角化细胞和真皮成纤维细胞中，辐照诱导的IL-6信号通路和衰老通路上调。在IL-6-/-或IL-1R-/-小鼠中，通过基因消融或分子阻断失去细胞因子信号，可以显著改善IRIAD, CCR6-/-小鼠中缺乏CCL20/CCR6介导的免疫细胞迁移也是如此。此外，IL-6的缺乏强烈降低了IL-17、IL-22、CCL20和CCR6的上调，而CCR6的缺乏则反过来降低了IL-6、IL-17、CCL3和MHC的上调，这表明邻近依赖性的细胞相声促进了IRIAD。在治疗方面，局部应用Janus激酶阻剂或环孢素抑制T细胞活化可有效降低IRIAD，提示有可能采用靶向方法治疗放疗患者的皮肤副作用。
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Tofacitinib（Abmole，M1820，纯度为100%）是一种新型JAK3抑制剂，IC50为1 nM，作用于JAK2和JAK1选择性低20到100倍。
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Figure 3. Blockade of STAT3 activation reduces IRIAD.


与IL-6 mRNA的上调相适应，western blot分析表明，磷酸化的信号换能器和转录激活因子3(STAT3)是IL-6信号的关键媒介，在IR后约10天开始显著升高，并在辐照的IL6-/-小鼠中显著降低(图3)。在第7天出现了类似的ERK1/2磷酸化的增加。辐照WT小鼠皮肤的免疫染色分析也显示，IR诱导的STAT3磷酸化主要定位于棘皮区变性HF和IFE细胞中的角质形成细胞，并被小分子JAK抑制剂Ruxolitinib和Tofacitinib局部应用基本上阻断(图3B和C)，这已被报道有助于防止IFN-γ介导的人类斑秃中脱发。JAK抑制剂的治疗也显著减少了中性粒细胞和CD3+T细胞对皮肤的浸润，并显著改善了脱发，尽管对棘皮病的相应作用似乎不大(图3C-E)。STAT3磷酸化的增加也部分与IR诱导的干扰素-γ (IFN-γ) mRNA上调相关。然而，在IR后的第14天，当IFN-γ mRNA似乎下降到基线水平时，磷酸化的STAT3水平仍然升高，IL-6的缺乏强烈降低了STAT3的磷酸化，但并不影响IFN-γ mRNA的上调。综上所述，这些发现表明IL-6/STAT3信号是IRIAD的固有中介因子。


鸣谢：Mor Paldor, et al. EMBO Mol Med. 2022 Aug 8;14(8):e15653.


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