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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：BCL2家族成员的抑制增加BRAF^V600E驱动的黑色素瘤中铜螯合的功效。

BRAF^V600E阳性黑色素瘤缺乏能够克服对临床批准的针对致癌性BRAF和/或下游MEK1 / 2激酶的靶向疗法的耐药性的适当治疗策略。之前发现，铜（Cu）是MEK1和MEK2活性所必需的，通过直接的Cu–MEK1 / 2相互作用，在BRAFV600E驱动的黑色素瘤模型中，功效得到支持。重新使用临床铜螯合剂四硫代钼酸盐（TTM），部分原因是抑制了MEK1 / 2激酶的活性。但是，Cu螯合剂的抗肿瘤活性是抑制细胞生长的。本研究进行了高通量小分子筛选，以鉴定在BRAFV600E驱动的黑色素瘤细胞中与TTM协同作用的生物活性化合物。抗凋亡蛋白BCL2家族的特定成员（BCL-W，BCL-XL和MCL1）的遗传扰动或药理抑制作用与Cu螯合剂结合并诱导CASPASE依赖性细胞死亡时，选择性降低了细胞活力。此外，在BRAFV600E阳性黑色素瘤细胞中进化出对BRAF和/或MEK1 / 2抑制剂的耐药性，与TTM和临床评估的BCL2抑制剂ABT-263联合治疗可恢复肿瘤生长抑制并诱导凋亡。

这些发现进一步支持铜螯合作为通过用凋亡的化学诱导剂增强铜螯合剂的功效来靶向癌基因依赖性肿瘤细胞生长和存活的治疗策略，尤其是在难治性或复发性BRAF^V600E驱动的黑色素瘤的情况下。

ABT-263 (Abmole, M1637, 纯度 98.29%)小鼠类器官模型构建。

Figure 7. Cotreatment with TTM and ABT-263 suppresses in vivo growth of parental and MAPK inhibitor–resistant BRAFV600E-positive melanoma.

实验结果表明，TTM与ABT-263联合抑制耐MEK1 / 2i的BRAFV600E阳性黑色素瘤异种移植物的生长。

鸣谢：Ye-Jin Kim, et al. Cancer Res. 2020 Apr 1;80(7):1387-1400.