来宝网 2014/1/9点击1591次
胃肠道间质性肿瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是原发于胃肠道由原始间叶细胞衍化而来的良性或恶性肿瘤，其多向平滑肌分化，也可向神经(神经鞘或神经元)分化，或兼有二者分化特点，甚至无任何分化。因此，从广义上讲，GIST包括了上述4种不同肿瘤类型。胃肠道自主神经瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT)作为GIST中具有神经元分化的一种特殊类型肿瘤由Herrera等〔1〕首先报道。以前对它认识不足，加之病理技术的限制，GANT常被误诊为平滑肌性肿瘤。鉴于两者在临床病理形态学上存在一定的差异，其生物学行为更有所不同，GANT大多呈潜在恶性或为恶性肿瘤，易广泛转移和复发。因此，病理医生充分认识和掌握GANT的临床病理学特点，在其病理诊断、鉴别诊断及预后的判定上均具重要意义。本文就近年来GANT的一些研究进展作一详细综述。
1 命名
Herrera等〔1〕首先报道1例发生于空肠的肿瘤，光镜下见肿瘤由梭形和上皮样瘤细胞组成，前一种瘤细胞呈互相交织状或栅栏状排列，后一种瘤细胞呈巢状排列，间质血管丰富。肿瘤内有的区域见瘤细胞呈向心性漩涡状排列，其间由纤维及相互吻合的毛细血管网分隔，类似肠丛结构。电镜见瘤细胞有树突和(或)轴突样结构，其间有原始细胞连接。胞质内有透亮空泡，偶见膜包裹的偏位和(或)中位的电子致密核心颗粒，类似肠丛神经元。该作者根据上述观察认为存有一种起源于肠丛可为良性(非常罕见)或恶性的肿瘤，前者称为丛状瘤(plexoma)，后者称丛状肉瘤(plexosarcoma)。此例病人于术后9个月腹腔内发生广泛转移而死亡。之后，Walker和Dvorak〔2〕报道1例回肠和2例胃的肿瘤，光镜下见肿瘤系由梭形瘤细胞组成，不易和平滑肌肿瘤区别。免疫组化染色，其中1例呈NSE阳性，S-100均呈阴性。电镜观察瘤细胞内均可见神经分泌颗粒。两位作者认为肿瘤起源于肠丛，命名为胃肠道自主神经瘤(GANT)。Min〔3〕报道9例小肠间质肿瘤，光镜观察发现瘤细胞外有丰富的大小不一的嗜酸性小球，PAS染色呈阳性。电镜见此嗜酸性小球为相互缠绕的胶原纤维束，命名为丝团样纤维(skeinoid fibers, SF)。Min称此类肿瘤为“肠肌丛瘤”(myenteric plexoma)。SF也可出现于GANT中，因此Min认为“肠肌丛瘤”与GANT在病理形态学上相互间有重叠，但后者生物学行为呈潜在恶性或恶性，故二者为不同类型的肿瘤。Tsang〔5〕则认为Min报道的“肠肌丛瘤”实际为一种高分化GANT，除具GANT的病理形态学特点外，亦可见丰富的SF，其预后好。近年来，有关GANT的文献报道陆续可见〔6～22〕。截止1997年国外文献约报道60例。但GANT的真正发病率可能远远不止此数字，这主要是因为GANT光镜诊断较难，免疫组化染色虽有一定帮助，但要确诊GANT仍需依赖电镜检查。
2 临床特点
2.1 年龄和性别 GANT可见于各个年龄组，文献报道最小发病年龄为10岁，最大为85岁〔7〕。Herrera等〔6〕收集1989年前报道的8例GANT，其平均年龄为54.3岁，男∶女为3∶1；Lam等〔8〕总结1996年前报道的43例GANT，其中40岁以上占79%(34/43)，平均年龄为61岁，男∶女为1.4∶1。综上可见，GANT多见于40岁以上男性〔8〕。
2.2 症状和体征 GANT病人的主要临床表现为非特异性腹痛、腹部烧灼感、呕血、便血、贫血和体重减轻。有些病人还表现有低热、乏力、气短、厌食、恶心、呕吐、进食梗阻、腹胀、便秘和里急后重。个别病人可无任何症状，可因患其它疾病手术时偶然发现〔1，5～8，12，16，17，19～22〕。其主要体征为腹部增大及腹部包块〔7〕。除此之外，曾有报道1例GANT合并副节瘤，病人表现有右侧Horner综合征〔9〕。另曾有报道3例GANT合并Carney综合征(表现为胃GANT、肺软骨瘤和肾上腺外功能性嗜铬细胞瘤/副节瘤)〔10〕。
2.3 生化检测 无特异性改变。当GANT病人合并有Carney综合征时，血或尿中可检测出儿茶酚胺代谢产物升高〔9，10〕。
2.4 内镜及影像学检查 位于胃肠壁内的GANT，其钡餐检查可见充盈缺损征象，内镜检查可见凸起呈息肉状或蕈伞状肿块，其表面粘膜光滑或可有溃疡形成〔1，8〕。CT检查腹部肿块呈实性分叶状，界限较清，可伴有坏死和囊性变〔1，6～21〕。
2.5 手术所见 GANT好发于空肠、回肠和胃，其次为腹膜后和肠系膜，偶见于食管〔8，13〕及大肠〔6〕。肿瘤多为单发，偶可多发，体积多较大，界清，无包膜或有假包膜。GANT最常转移至肝，也可发生卵巢、腹腔内外淋巴结转移及腹腔种植性转移或直接侵犯腹膜后〔5～8，16～22〕。
3 病理改变
3.1 大体检查 肿瘤体积一般都较大，最大者直径可达33 cm〔7〕，肿瘤直径>5 cm者占77%，>10 cm者占45%〔12〕。发生于胃肠道者肿瘤大多位于粘膜下层，呈息肉状或蕈伞样凸向腔内，也可位于肌壁、浆膜层或肠系膜内。切面肿瘤呈实性、分叶状、褐红色或淡粉红色、脑髓样，质软或可稍硬，可伴有粘液样变性、出血、坏死和囊腔形成。
3.2 光镜检查〔1，5～8，16～22〕 肿瘤可位于粘膜下层、固有肌壁或肠系膜内，其与周围组织界限清楚。肿瘤表面粘膜可正常，或有糜烂及溃疡形成。瘤细胞呈肥胖梭形和(或)上皮样，胞界清楚，胞浆丰富，嗜酸性，细丝状，偶可呈空泡状。核中等大，呈不规则形或卵圆形，核染色质深染，呈粗颗粒状或斑点状，偶见核仁，核分裂象多少不一(0～23个/10 HPF)。瘤细胞排列形式多样，可呈束状、车辐状、分叶状、漩涡状、栅栏状、巢状、小梁状或无序杂乱排列。有的区域瘤细胞外可见大小不一的嗜酸性小球，PAS染色呈阳性。瘤细胞向内可浸润胃肠粘膜或向外浸润肠系膜。肿瘤间质内血管多较丰富，可为扩张的毛细血管或厚壁血管，管壁可有玻璃样变。有时间质可见粘液样变性、出血和坏死等改变。
3.3 免疫组化 瘤细胞不表达平滑肌标记，却表达神经元和神经内分泌标记，但结果也不尽一致。Lauwers等〔7〕报道12例GANT，其中vimentin (Vim)阳性占96%，NSE阳性73%，S-100阳性39%，synaptophysin (Syn)阳性27%，NF阳性29%，chromogranin A (CgA)阳性5%，VIP(肠血管活性多肽)阳性14%，而CK和muscle specific actin(MSA)均为阴性。Lam等〔8〕总结1996年前报道的43例GANT，其中Vim阳性97%，NSE阳性79%，Syn阳性49%，S-100阳性31%，NF阳性28%，VIP阳性14%， GFAP呈阴性。
3.4 电镜检查 这是确诊GANT最可靠的辅助手段。其瘤细胞的超微结构特征包括：(1)瘤细胞类似神经元，可见细长相互犬牙交错的轴突样或树突样胞突，细胞间及胞突间有原始细胞连接，不见桥粒，瘤细胞外周无基膜；(2)胞突末端或沿途膨大，形成突触终末或突触扣结样结构，其内可见微管及透亮小泡和类似于乙酰胆碱或去甲肾上腺素的神经分泌颗粒，这些颗粒也可见于胞质周边和Golgi复合体板层中；(3)瘤细胞外有时可见相互缠绕的胶原纤维束，即SF，相当于光镜下见到的大小不一的嗜酸性小球；(4)瘤细胞缺乏平滑肌或雪旺细胞分化特征。
4 鉴别诊断
4.1 平滑肌性肿瘤 GANT在光镜下极易与胃肠道平滑肌性肿瘤相混淆。二者鉴别要点为：(1)平滑肌性肿瘤的瘤细胞胞浆丰富，呈强嗜酸性，核呈雪茄烟样，核周有时可见空泡，瘤细胞主要呈纵横交织的束状排列；(2)瘤细胞表达肌源性标记，如desmin, smooth muscle actin (SMA)和MSA等；(3)电镜下见瘤细胞胞质内有细肌丝和密体，胞膜下有致密斑，并可见吞饮小泡。瘤细胞外周可见基膜。胞质内无神经分泌颗粒〔1，2，17，22〕。
4.2 神经鞘瘤 与GANT同为神经方向分化的GIST，其主要由梭形瘤细胞构成，典型者见Antoni A区及Antoni B区。免疫组化染色瘤细胞呈S-100弥漫强阳性。电镜见瘤细胞具有雪旺细胞分化特征：(1)瘤细胞有较多细长相互交叉的胞突；(2)胞突由单层或多层发育好的连续性基膜包绕；(3)瘤细胞外基质中常见长间距胶原纤维束(Luse小体)；(4)瘤细胞胞质内细胞器少，不含神经分泌颗粒；(5)可形成假轴突系膜(pseudomesaxon)〔1，2，17，22，25〕。
4.3 嗜铬细胞瘤/副节瘤 与GANT同为自主神经系统肿瘤，且偶可同时存在。当GANT主要由上皮样瘤细胞构成时，有时凭光镜及免疫组化难以与嗜铬细胞瘤/副节瘤鉴别。后者可见典型器官样排列，瘤细胞胞浆丰富，主要呈嗜酸性。电镜见主细胞和支持细胞，主细胞胞质内见弥漫分布的有膜包裹的致密核心颗粒，均不同于GANT〔1，2，17，22〕。
5 组织发生
目前，绝大多数作者认为GANT起源于胃肠道自主神经系统，最大可能为起源于Meissner丛(位于粘膜下层)或肌层Auerbach丛(位于环肌层与纵肌层间)内神经元或神经节细胞。少数作者亦认为GANT起源于深肌丛(位于环肌鞘内)或浆膜下丛。总的说来，支持GANT为胃肠神经丛起源的依据是：①肿瘤多位于粘膜层之下，有时可见肿瘤与肌层神经丛相延续，或直接位于肌层神经丛水平，并有环肌层围绕〔19〕。②瘤细胞呈向心性漩涡状排列，类似神经丛结构〔1〕。③瘤细胞呈NSE、S-100、Syn和CgA等阳性表达〔2〕。④电镜见瘤细胞缺乏平滑肌和雪旺细胞分化特点，呈现神经元分化特点，表现为瘤细胞有长的轴突样或树突样胞突，形成突触终末或突触扣结样结构，其内见有微管、透亮小泡及致密核心神经分泌颗粒。上述特点类似于胃肠自主神经系统神经元。
