来宝网 2013/11/1点击1258次
T细胞之所以能够识别并清除各种各样的病原体，是因为在此过程中起关键作用的T细胞受体(T cell Receptor, TCR)更具多样性。TCR的多样性是通过编码其可变区的基因片段在重排酶RAG的介导下重排而产生的。TCRβ链可变区基因座由胚系V、D和J三组基因片段组成，在每个V片段的3′端，J片段的5′端以及D片段的两端均含有保守的重排识别信号(RSS)，在特定的分化成熟阶段，RAG通过识别这些RSS进行V-D和D-J重排。研究者们很早就发现Tcrb重排遵循严格的顺序性，即D-J重排总是先发生，继而再进行V-DJ的重排。显然Tcrb重排的顺序性对于TCR高度多样性的产生至关重要，然而调控这种重排规律的分子机制一直不清楚。
刘小龙研究组的博士研究生王晓明等研究人员发现介导D-J重排的D片段3′端RSS含有物种间高度保守的转录因子c-Fos/AP-1结合位点，在小鼠Tcrb重排过程中，c-Fos高水平表达并结合到该位点。进一步的实验显示c-Fos招募RAG并促进RAG结合到D片段3′端RSS，增强D-J的重排并同时抑制V-D的重排，从而保证了D-J重排的优先性。实验结果还揭示c-Fos/AP-1 的这种调控功能依赖于c-Fos与RAG的结合作用而不需c-Fos的转录调控作用。更为重要的是，这一新发现的机制在动物体内得到了验证，在c-Fos基因敲除的小鼠中，Tcrb重排严重受损，并且重排顺序也发生了错乱；而同期进行的不含AP-1位点的Tcrb基因的重排没有受到影响。
上述工作揭示了c-Fos/AP-1对Tcrb重排顺序性的分子调控机制，这一发现为我们深入了解基因重排的调控具有重要的意义；并且该工作首次报道c-Fos在组织特异性的调控过程中不需要其转录调控功能。鉴于上述重要发现，作为一个新的“研究亮点”，Nature Reviews Immunology杂志对该工作进行了点评。
