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美国罗克维尔和中国苏州2022年10月10日 /美通社/ -- 信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，很高兴看到高选择性RET抑制剂塞普替尼（40mg & 80mg 胶囊）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌（TC）成人和12岁及以上儿童患者。

塞普替尼由礼来制药研发。2022年3月，信达生物与礼来制药进一步深化肿瘤领域的战略合作，其中包括信达生物从礼来获得塞普替尼在中国的独家商业化权利，全权负责塞普替尼的定价、 进口、 营销、分销和销售推广。信达生物将利用其大癌种领域丰富的产品管线，成熟完备的肿瘤商业化平台能力以及在全国各级医院和药店的广泛商业覆盖优势，旨在为中国的癌症患者提供具有强大组合协同效应的综合解决方案。 

塞普替尼是一种强效、高选择性、口服RET酪氨酸激酶抑制剂，于2020年5月获得美国FDA批准，成为全球首个获批的高选择性RET抑制剂[1]。2021年11月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理了塞普替尼的上市申请，该申请被纳入优先审评审批程序，加速了塞普替尼的获批进程。此次在中国获批是基于全球研究LIBRETTO-001的数据和LIBRETTO-321研究中国人群数据。   

LIBRETTO-001研究 , 是一项评估塞普替尼治疗RET驱动型癌症患者的最大规模的全球I/II期临床试验。研究终点主要的疗效考量是确认的客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DoR）。 NSCLC人群最新研究结果已在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上发表[2]，而甲状腺癌人群最新研究结果已在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发表[3]。

研究结果显示，对于RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者、RET突变型的晚期或转移性MTC患者、RET融合阳性的晚期或转移性TC患者，塞普替尼显示出有效且持久的抗肿瘤活性及良好的安全性数据。

• NSCLC患者中，IRC评估的ORR为84.1%（95%CI：73,92），中位DoR为 20.2个月（95% CI：13，NE），中位PFS为22个月（95% CI：14，NE）。在247例经治患者中，ORR为61.1%（95% CI：55，67） ，中位DoR为28.6个月（95% CI：20，NE），中位PFS为24.9个月（95% CI：19，NE）[2]。

• 在未接受过卡博替尼/凡德他尼治疗的142例RET突变的晚期MTC患者中，IRC评估的ORR为81% （95% CI：74，87），随访2年左右，中位DoR和中位PFS均未达到; 在既往接受过卡博替尼/凡德他尼治疗的151例RET突变的晚期MTC患者中，ORR为73.5% （95% CI：66，80) ，中位DoR未达到，中位PFS为34个月（95% CI：26, NE）[3]。  

• 在12例初治RET融合阳性的晚期TC患者中，IRC评估的ORR为92%（95%CI：62,100），中位DoR未达到 （95% CI: 15, NE），1年PFS率为100%（95% CI: 100, 100）[3],[4]； 22例既往接受过系统性治疗的RET融合阳性的晚期TC患者，ORR为77%（95% CI：55, 92)，中位DoR 为18个月（95% CI：10，NE），1年PFS率为69%（95% CI: 43, 85）[4]。

• 塞普替尼耐受性良好，大部分不良反应（AE）为低级别，可控制并且可逆，仅3-4% 的患者因治疗相关的AE停药[2-4]。 

LIBRETTO-321研究[5],[6]是一项旨在评估塞普替尼用于中国RET变异晚期实体瘤患者疗效与安全性的开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验，共入组77例RET基因变异晚期实体瘤中国患者，包括47例RET融合阳性晚期NSCLC患者，29例RET突变晚期MTC患者和1例RET融合阳性晚期TC患者。该研究全文已分别于2022年7月[5]（NSCLC部分）和8月[6]（MTC/TC部分）发表在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》期刊上。

研究结果显示，中国数据与LIBRETTO-001全球数据具有高度一致性，验证了塞普替尼在中国人群中良好的疗效与安全性。

• 在26例纳入主要分析集（PAS）的NSCLC患者中，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者（8例）ORR为87.5%（95%CI：47.3-99.7），经治患者（18例）ORR为61.1%（95%CI：35.7-82.7）；94.4%的患者在中位随访9.7个月时仍持续缓解[5]。

• 在26例纳入PAS的MTC患者中，IRC评估的ORR为57.7%（95%CI：36.9-76.6），初治患者（17例）ORR为58.8%（95%CI：32.9-81.6）；经治患者（9例）ORR为55.6%（95%CI：21.2-86.3）；93.3%的患者在中位随访 8.7 个月后持续缓解[6]。

• 对于入组的1例RET 融合阳性的晚期TC初治患者已接受 23.4 周的治疗，并在第 8 周达到了确认的部分缓解（PR），IRC 确定最大肿瘤负荷缩小43%，并且缓解仍在持续[6]。

• 塞普替尼耐受性良好，大部分AE为低级别，可控制并且可逆，仅3.9%的患者因治疗相关的AE停药[5],[6]。 

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授表示："RET是NSCLC的罕见靶点，但罕见靶点并不‘罕见'，在我国NSCLC患者基数庞大的背景下，这部分患者存在一定的绝对数量，其生存状态同样值得关注。塞普替尼在全球LIBRETTO-001 I/II期临床研究中，治疗RET融合阳性NSCLC患者疗效突出，中位PFS达到2年左右[2]。LIBRETTO-321研究证实塞普替尼可显著改善中国晚期RET融合阳性NSCLC患者的生存，包括难治性脑转移患者，在使用塞普替尼治疗时均出现具有临床意义的缓解[5]。它的获批为我国RET融合阳性NSCLC患者带来全新治疗选择，将极大惠及中国患者。"

吉林省肿瘤医院程颖教授表示："目前全球RET融合在NSCLC患者中发病率为1-2%，中国RET融合 NSCLC发病率为1.4%[7],[8]。长期以来，RET融合阳性的晚期NSCLC缺乏疗效满意的治疗手段。近年来，RET抑制剂的问世，开启了针对此类患者的精准治疗时代。通过LIBRETTO-321研究可以看到，塞普替尼在中国人群中经治和初治患者的ORR表现可圈可点；另外，该药在临床前模型中已证实在脑部有抗肿瘤活性[5]。我们相信，塞普替尼在中国获批将为中国RET融合阳性NSCLC患者带来更多生存获益。"

天津市人民医院高明教授表示："RET基因改变是甲状腺癌的重要驱动基因，多见于MTC[9]。塞普替尼对RET靶点具有高选择性。全球研究LIBRETTO-001的大样本数据证实，塞普替尼对于RET突变的晚期MTC和RET融合阳性的晚期TC具有临床意义的高缓解率，同时还具有持久的效果[3],[4]。此外，LIBRETTO-321研究显示中国人群结果和全球数据高度一致，进一步验证了塞普替尼的疗效和安全性。它的获批上市，对于广大甲状腺癌患者来说，无疑又是一场‘及时雨'，又是可以改变治疗结局的里程碑，未来将有更多中国甲状腺癌患者从中获益。"

信达生物制药集团总裁刘勇军博士表示："塞普替尼是全球首款获批的RET抑制剂，我们很高兴看到其在临床研究中展现出的强效持续缓解兼具良好耐受性。本次在中国大陆获批标志着国内精准医疗的又一里程碑，将为国内RET融合阳性癌症患者带来国际品质的新治疗选择。对于信达，小分子TKI产品管线也新添一款高价值的商业化产品，协同价值进一步提升。我们将和礼来通力合作，加速产品上市，一如既往秉承开发出老百姓用得起的高质量生物药的初心，为更多的中国癌症患者带来新希望。"

关于RET驱动的癌症

RET基因变异包括融合和突变，导致RET信号过度活跃而使得细胞生长不受控制，致使肿瘤发生。RET融合作为驱动基因，见于约2％的NSCLC[10]，10-20％的非髓样甲状腺癌（如乳头状、Hurthle细胞、未分化和低分化甲状腺癌）[11]。RET突变发生于60％散发性MTC 、90％家族性MTC[12]。RET融合阳性肿瘤和RET突变MTC的增殖和存活主要依赖于这种单一的激酶变异通路。这种依赖性，通常称为"癌基因成瘾性"，此类肿瘤受靶向RET小分子抑制剂的影响的程度非常高。RET变异很大程度上与其它致癌驱动因素互斥。 

关于非小细胞肺癌（NSCLC）

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%[13]。根据组织病理学特点不同，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%[13]。在我国RET融合 NSCLC发病率为1.4%，患者数每年新增超过1万[8]。高达50%的RET融合阳性的非小细胞肺癌患者中存在脑转移的情况[14]。

关于甲状腺癌（TC）

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其组织学类型包括乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC），未分化甲状腺癌（ATC）和来源于滤泡旁C细胞的髓样癌（MTC）。研究显示，中国人群RET融合甲状腺癌（TC）的阳性率约为6.03%，每年新发人数约3484人[15]；RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）分为散发性和家族遗传性，阳性率分别为42%和88.8%，每年新发人数约1795人[16]。

关于塞普替尼

塞普替尼（selpercatinib）是一种同类首创，高选择性和抑制活性的小分子RET抑制剂，具有中枢神经系统（CNS）活性，可抑制多种RET变异。塞普替尼是全球首款获批的高选择性RET抑制剂，通过抑制异常 RET 激酶的活性而发挥作用。塞普替尼已先后获得美国 FDA 三项突破性疗法认证和优先审评审批资格，并于 2020 年 5 月 经美国 FDA 批准上市（美国商品名 Retevmo®）[1]，用于治疗转染重排基因（RET）融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。2022年9月，FDA批准塞普替尼作为首个且唯一RET抑制剂，不限癌种用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者，同时常规批准该药用于RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

关于信达生物和礼来制药的战略合作

信达生物与礼来制药于2015年3月达成了一项生物技术药物开发合作，该合作亦是迄今为止中国生物制药企业与跨国药企之间最大的合作之一。根据合作条款，信达生物和礼来制药将在中国共同开发和商业化包括达伯舒®（信迪利单抗注射液）在内的肿瘤药物。2015年10月，双方宣布再次拓展已建立的药物开发合作，增加三个新型肿瘤治疗抗体。2019年8月，双方合作扩展至糖尿病领域，信达生物获授权在中国开发和商业化礼来的一个潜在全球最佳新型临床阶段糖尿病药物。这三次与礼来制药的合作标志着信达生物已建立起一个由中国创新药企与全球制药巨头之间的全面战略合作，其范围涵盖新药研发，临床研究，生产质量和市场销售等。2020年8月，信达生物与礼来制药宣布将扩大信迪利单抗的战略合作，信达生物将授予礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，礼来将致力于将信迪利单抗推向北美、欧洲及其他地区。2022年3月，信达生物与礼来制药宣布深化肿瘤领域战略合作。信达生物获得在中国大陆进口、定价、销售、推广和分销希冉择®（雷莫西尤单抗）和塞普替尼获批后独家商业化权利，以及享有 Pirtobrutinib 未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

关于信达生物

"始于信，达于行"，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的理想和目标。信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物。2018年10月31日，信达生物制药在香港联合交易所有限公司主板上市，股票代码：01801。

自成立以来，公司凭借创新成果和国际化的运营模式在众多生物制药公司中脱颖而出。建立起了一条包括34个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫等多个疾病领域，其中7个品种入选国家"重大新药创制"专项。公司已有 8个产品（信迪利单抗注射液，商品名：达伯舒®，英文商标：TYVYT®；贝伐珠单抗生物类似药，商品名：达攸同®，英文商标：BYVASDA®；阿达木单抗生物类似药，商品名：苏立信®，英文商标：SULINNO®；利妥昔单抗生物类似药，商品名：达伯华®，英文商标：HALPRYZA®; 佩米替尼片，商品名：达伯坦®，英文商标：PEMAZYRE®; 奥雷巴替尼，商品名：耐立克®; 雷莫西尤单抗，商品名：希冉择®，英文商标：CYRAMZA®; 塞普替尼）获得批准上市，2个品种在NMPA审评中，4个品种进入III期或关键性临床研究，另外还有20个产品已进入临床研究。

信达生物已组建了一支具有国际先进水平的高端生物药开发、产业化人才团队，包括众多海归专家，并与美国礼来制药、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成战略合作。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号www.linkedin.com/company/innovent-biologics/。

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参考文献