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东京2018年8月29日电 /美通社/ -- 8月23日，卫材株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“卫材”）和默沙东公司（在美国与加拿大被称为默克）宣布欧洲委员会 (EC) 批准口服受体酪氨酸激酶抑制剂 LENVIMA（甲磺酸仑伐替尼）单药用于患有晚期或不可切除的肝细胞癌且此前未接受过系统治疗的成人患者的一线治疗。这是近10年来第一个在欧洲获批用于晚期或不可切除的肝细胞癌的新一线疗法。

8月23日，卫材株式会社和默沙东公司宣布欧洲委员会批准口服受体酪氨酸激酶抑制剂LENVIMA单药用于患有晚期或不可切除的肝细胞癌且此前未接受过系统治疗的成人患者的一线治疗。

此次批准基于 REFLECT（304研究）的结果，对于此前未经治疗的不可切除的肝细胞癌患者，与索拉非尼相比，此试验通过对非劣效性的统计确认，证明了仑伐替尼在总生存期 (OS) ^*1方面的治疗效果，并且在无进展生存期 (PFS) ^*2和客观缓解率 (ORR) ^*3方面具有显著统计学优效性和临床改善。

REFLECT 显示仑伐替尼达到了主要终点，通过对比索拉非尼的非劣效性统计确认，证明了在 OS 方面的治疗效果。接受仑伐替尼治疗的患者中位 OS 为13.6个月，使用索拉非尼治疗的患者中位 OS 为12.3个月（风险比 (HR)：0.92；95 %置信区间 (CI)：0.79 - 1.06）。OS 分析按照统计分析计划中的预先规定进行，仑伐替尼组发生351次事件，索拉非尼组发生350次事件。关于次要疗效终点，根据基于 mRECIST 标准的独立影像审查，与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出统计学上显著的优效性和临床改善，中位 PFS：仑伐替尼 7.3个月对比索拉非尼3.6个月 (HR：0.64；95 % CI：0.55 - 0.75；p < 0.0001) 和 ORR：仑伐替尼 41 %对比索拉非尼12 % (p < 0.0001)。

在欧洲的药品说明书中，最常报告的仑伐替尼的不良反应（发生在≥30%患者身上）有高血压（44.0%）、腹泻（38.1%）、食欲下降（34.9%）、疲劳（30.6%）以及体重下降（30.4%）。

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有75,0000人死于该病，且每年有78,0000例新确诊病例。^[1]肝细胞癌占肝癌总人群的85%至90%。不可切除的肝细胞癌的治疗方案有限，预后较差，医疗需求严重未被满足。

目前，LENVIMA 已在欧洲以 Kisplyx 为商品名上市与依维莫司联合用于肾细胞癌的二线治疗。LENVIMA 已在包括欧洲、日本、美国在内的50多个国家获批用于治疗甲状腺癌。自2018年3月在日本被批准肝细胞癌适应症以来，约有3000名肝细胞癌患者已接受 LENVIMA 治疗。

关于 LENVIMA（甲磺酸仑伐替尼）

LENVIMA 由卫材独立研发，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有新的受体结合模式，除了其他与通路相关的 RTKs（包括血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体 PDGFRα；KIT 和 RET）参与肿瘤血管生成、肿瘤进展和肿瘤免疫的改良之外，还选择性地抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体（VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3）和成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）的多项活动。

目前，卫材已在包括美国、日本、欧洲和亚洲在内的50多个国家获批将 LENVIMA 用于治疗难治性甲状腺癌。此外，卫材还在包括美国和欧洲在内的超过45个国家获批将该药与依维莫司联合用于肾细胞癌的二线治疗。在欧洲，该药以 Kisplyx 为商品名上市用于治疗肾细胞癌。

除欧洲外，LENVIMA 已在日本（2018年3月）和美国（2018年8月）被批准作为肝细胞癌的治疗方法。卫材已在中国大陆（2017年10月）、台湾（2017年12月）以及其他国家和地区提交了将该药适应症扩展至包括肝细胞癌的申请。

值得注意的是，对于不可切除的肝细胞癌患者， LENVIMA 的剂量确定依据患者的实际体重（患者重体60公斤或以上12 mg、患者体重低于60公斤8 mg）；建议剂量和剂量调整见完整处方信息。

关于卫材与默沙东的战略合作

2018年3月，卫材和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司通过一家子公司展开了一项关于LENVIMA（仑伐替尼）的全球联合开发和联合商业化的战略合作。根据该协议，两家公司将共同开发 LENVIMA 并实现商业化，包括单药疗法以及与默沙东的抗 PD-1 药物 KEYTRUDA(Pembrolizumab) 的联合疗法。除了正在进行的联合临床研究外，双方还将联合发起新的临床研究来评估 LENVIMA/KEYTRUDA 联合疗法在6类癌症的11个潜在适应症中的疗效，以及针对另外6类癌症的篮子试验。

关于 REFLECT 试验（304研究）

REFLECT 是卫材进行的一项大型（N = 954例）III期、随机、多中心、开放标签非劣效性研究，比较仑伐替尼和索拉非尼作为一线系统疗法治疗不可切除的肝细胞癌的有效性和安全性。20个国家154个研究中心的患者被随机分配，根据体重（≥60 kg或< 60 kg）（n = 478例）每天服用一次12mg或8 mg仑伐替尼，或每天服用两次400 mg索拉非尼（n = 476例）。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。这项研究的主要终点是总生存期，首先测试对比索拉非尼的非劣效性，然后是优效性。与索拉非尼组相比，随机纳入仑伐替尼组的患者的OS达到非劣效目标。此外，仑伐替尼在 PFS 和ORR 的次要研究终点方面显示出显著统计学优效性和临床改善，这一点已被盲法独立影像审查 (IIR) 所证实。

与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位 PFS 增加了一倍：依据基于 mRECIST 标准的盲法独立影像审查，7.3个月对比3.6个月 (HR：0.64；95 % CI：0.55 - 0.75；p < 0.0001)，依据 RECIST 1.1 标准，仑伐替尼 7.3个月对比索拉非尼3.6个月 (HR：0.65；95 % CI：0.56 - 0.77)。仑伐替尼的 ORR 显示是索拉非尼的近3.5倍：依据基于 mRECIST 标准的盲法独立影像审查分别为41 %（95 % CI：36 - 45 %）（完全缓解（CR）= 2.1 %（n = 10例）、部分缓解 (PR) = 38.5 %（n = 184例）对比12 % (95 % CI：10 - 16 %) （CR = 0.8 %（n = 4例）、PR = 11.6 % (n = 55)，(p < 0.0001)，依据 RECIST 1.1 标准，仑伐替尼 19% (95% CI：15-22) 对比索拉非尼7% (95% CI：4-9)。此外，与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位进展时间 (TTP) 是索拉非尼的两倍：依据基于 mRECIST 标准的盲法独立影像审查，7.4个月对比3.7个月 (HR：0.60；95 % CI：0.51 - 0.71；p < 0.0001)，依据 RECIST 1.1 标准，仑伐替尼7.4个月对比索拉非尼3.7个月 (HR：0.61；95 % CI：0.51 - 0.72；p < 0.0001)。

REFLECT 试验的结果发表在《柳叶刀》2018年第391期（10126期）、第1163-1173期（2018年2月9日在线发布）。

关于不可切除的肝细胞癌

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有75,0000人死于该病。此外，每年有78,0000例新确诊病例。^[1]区域差异很大，大约80%的新病例发生在亚洲地区，包括中国和日本。肝细胞癌占肝癌总人群的85% - 90%。肝细胞癌与慢性肝病相关，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根据最近的调查，非乙型/非丙型肝细胞癌呈上升趋势。早期肝细胞癌可以通过多种方法治疗，包括手术、射频消融、乙醇注射和化疗栓塞治疗，但不可切除的肝细胞癌的治疗方案有限，预后较差，医疗需求严重未被满足。