来宝网 2022/5/29点击1026次
一、TNF超家族
1975年Carswell等人首次发现在接种BCG的小鼠中注射LPS后，血清中得到一种可以直接杀伤肿瘤细胞，但对正常细胞没有明显的细胞毒性的细胞因子，称之为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）。十年后Shalaby把巨噬细胞产生的TNF称为TNF-a，又名恶质素，另T淋巴细胞产生的淋巴毒素（LT）称为TNF-β。
目前发现的TNF超家族蛋白（TNFSF）配体19种和受体29种。主要由免疫细胞表达，包括TNF、CD40L、TNFSF13B等，生物学功能涉及免疫调节、凋亡、炎症、感染性休克，并与肿瘤、癌症等众多疾病密切相关。
表1：人肿瘤坏死因子TNF家族配体与表达谱
官方名 | 配体 | 表达细胞 |
TNF-β，LT-α | NK,T,B | |
巨噬细胞，NK,T,B | ||
TNFSF3 | LT-β | 活化的CD4+T细胞，T,DC,NK |
TNFSF4 | OX40L(CD252) | B,T,DC,内皮细胞，平滑肌细胞 |
CD40L(CD154) | 活化的CD4+T细胞，肥大细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，NK | |
TNFSF6 | FasL(CD95L，Apo1L) | 活化的脾细胞，胸腺细胞，非淋巴组织，NK |
TNFSF7 | CD27L(CD70) | NK,T,B,肥大细胞，平滑肌细胞，胸腺上皮细胞 |
TNFSF8 | CD30L(CD153) | 活化的T，B,单核细胞，粒细胞，髓质胸腺上皮细胞 |
APC细胞（B,DC,巨噬），肥大细胞 | ||
TNFSF10 | TRAIL(Apo2L) | DC,NK,T |
RANKL(TRANCE，OPGL, ODF) | T,胸腺，淋巴结 | |
TNFSF12 | TWEAK(Apo3L) | 单核细胞 |
TNFSF12-TNFSF13 | TWE-PRIL | 肾小管细胞 |
TNFSF13 | APRIL(TALL-2,TRDL-1) | 巨噬细胞，淋巴细胞，肿瘤细胞 |
单核细胞，巨噬细胞 | ||
TNFSF14 | LIGHT,CD258 | 淋巴细胞 |
TL1A | 内皮细胞 | |
GITRL,TL6 | 内皮细胞 | |
EDA | ED1 | 外胚层细胞 |
表2：人肿瘤坏死因子TNF家族受体与表达谱
官方名 | 受体 | 表达细胞 |
TNFR1(DR1) | 造血和免疫细胞 | |
TNFR2 | 免疫和内皮细胞 | |
TNFRSF3 | LT-βR | NK,CD4+和CD8+T细胞 |
TNFRSF4 | OX40(CD134) | 活化的CD4+T细胞，中性粒细胞 |
TNFRSF5 | CD40 | B,DC，单核细胞，胸腺上皮，Reed-Sternberg细胞 |
Fas（CD95，Apol，DR2） | 上皮细胞，肝细胞，活化的成熟淋巴细胞和转化细胞 | |
TNFRSF6B | DcR3 | 肺和结肠细胞 |
TNFRSF7 | CD27 | 造血祖细胞，CD4+和CD8+T细胞 |
TNFRSF8 | CD30 | Reed-Stemberg细胞 |
4-1BB(CD137,ILA) | T,NK,肥大细胞，嗜中性粒细胞 | |
TNFRSF10A | TRAILR1(DR4,Apo2) | 大多数正常和转化的细胞 |
TRAILR2(DR5) | 大多数正常和转化的细胞 | |
TNFRSF10C | TRAILR3(DcR1) | 大多数正常和转化的细胞 |
TNFRSF10D | TRAILR3(DcR2) | 大多数正常和转化的细胞 |
RANK(TRANCER) | 破骨细胞，成骨细胞，活化的T细胞 | |
TNFRSF11B | OPG(OCIF) | 破骨细胞前体，内皮细胞等 |
TWEAKR(FN14) | 内皮细胞和成纤维细胞 | |
B,PBL,脾，胸腺，淋巴结，肝脏，肾上腺 | ||
B,活化的T,PBL,脾，胸腺，小肠 | ||
CD268,BAFFR | B淋巴细胞 | |
CD270,LIGHTR | T,肠上皮细胞 | |
TNFRSF16 | NGFR | 各类型干细胞 |
TNFRSF18 | GITR | T |
TNFRSF19 | TRADE | 外周血白细胞 |
TNFRSF19L | TRLT | 外周血白细胞，脾，淋巴 |
TNFRSF21 | DR6 | 脑脊髓液 |
TNFRSF25 | DR3 | 脂肪细胞 |
TNFRSF27 | XEDAR | 胚胎毛囊 |
EDAR | EDAR | 外胚层相关细胞 |
二、TNF结合与通路
TNF超家族蛋白在天然状态下常以膜锚定或可溶的三聚体形式存在，独特的三聚体结构有效促进和对应的TNF受体超家族蛋白（TNFRSF）的结合和三聚化，进而有效的激活细胞内信号通路。TNFSF配体可与一到五种不同的受体结合，而大多数受体与一到三种配体结合。
图1：TNF超家族受体及配体结合图
TNF-a属于TNF家族，占TNF总活性的70-95%。TNF-a可激活Caspase蛋白酶-细胞凋亡信号通路，JNK信号通路和转录因子NF-kB信号通路，三条信号通路实现免疫调节，抗病毒，细胞凋亡等功能。
图2：TNF-a与TNFR1通路简图
三、TNF功能
TNF超家族在细胞生物学中具有重要的生理和病理功能，在防护与免疫中起到积极作用，在失调的情况下也致使多疾病的发生，因此研究和开发TNF超家族成员逐渐成为药物开发的主要目标。
图3：TNF生物学功能小结
四、TNF价值
随着研究的不断深入，TNF超家族蛋白逐渐成为国内外药企开发的热点领域。2020年5月，复宏汉霖宣布公司自主研制针对RANKL的Denosumab生物类似药HLX14（重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液）获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理，临床试验适应症为高危骨折风险的女性绝经后骨质疏松症。2020年6月，中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示，辉瑞(PFE.US)旗下全新TNFSF15阻滞剂PF-06480605注射液在中国申报临床试验，并获得受理。该候选药拟开发适应症为溃疡性结肠炎。2021年6月，百济神州的CD70单抗SEA-CD70，获国家药监局批准临床，用于治疗复发/难治性骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。这是国产首款申报CD70单抗并进入临床的药物。目前，全球已有十几家医药企业布局该靶点药物。
图4：抗RANKL单抗作用机制示意图
图5：炎症性肠病靶向细胞因子网络与可溶性配体
图6：炎症环境下OX40/OX40L和表达CD27/ CD70的人类细胞之间潜在互作图示
目前处于在研阶段的TNF-α相关药物161个，其中上市40个，申请上市7个，III期临床14个，II/III期临床1个，II期临床17个，I/II期临床2个，I期临床23个，申报临床12个，临床前45个。不论是肿瘤还是癌症，亦或是神经系统和发育系统，肿瘤坏死因子（TNF）在免疫研究和疾病领域中均起到至关重要的作用，是众多科研工作者关注和聚焦布局的重要靶点。
表3：纳入国家医保目录TNF-a抑制剂生物药
商品名 | 通用名 | 厂家 | 入目录年份 | 入目录方式 |
欣普尼 | 戈利木单抗 | 强生 | 2019 | 直接列入 |
修美乐 | 阿达木单抗 | 艾伯维 | 2019 | 国谈 |
类克 | 注射用英夫利西单抗 | 西安杨森 | 2019 | 国谈 |
恩利 | 依那西普注射液 | 辉瑞 | 2020 | 国谈 |
益赛普 | 注射用重组II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 | 中信国建 | 2017 | 直接列入 |
（来源：华金证券）
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参考文献：
1. Dostert C , Grusdat M , Letellier E , et al. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond[J]. Physiological Reviews, 2019, 99(1):115-160.
2. Tong X , Zheng Y , Li Y , et al. Soluble ligands as drug targets for treatment of inflammatory bowel disease[J]. Pharmacology [?] Therapeutics, 2021, 226(374–388):107859.
3. Buchan S L , Rogel A , Al-Shamkhani A . The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy[J]. Blood, 2017:blood-2017-07-741025.
