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白细胞介素（interleukin，IL）简称白介素，是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，在免疫调节和稳态中起着重要作用。目前发现了38种白细胞介素，分别命名为IL-1—IL-38，其受体可分为I型、II型和其他型。其中II型白细胞介素受体包括白细胞介素-10、20、22、28受体，其他型包括白介素-1、8受体，其余为I型白细胞介素受体。

1. 白细胞介素及其受体、来源和功能

表 1. 白介素家族、受体和功能

2. 白介素家族信号通路

根据细胞因子的结构同源性可将白介素分为几个蛋白质家族，如IL-1家族、IL-2家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12、IL-17家族等。

IL-1 通路

这个家庭有 11名成员，包括 7 种促炎激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36a、IL-36b 和 IL-36g）和 4 种具有抗炎活性的拮抗剂（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37 和 IL-38）。 IL-1 是该家族中的一种标志性细胞因子，可作为辅助性 T 细胞的共刺激、B 细胞的成熟和增殖、NK 细胞的激活而分泌，并且与炎症有关。IL-1α和IL-1βb 的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介导，结合诱导 IL-1R1 胞外区构象变化，使其与 IL-1RAcP 相互作用，IL-1RAcP 是细胞内信号传导所必需的。

图片来源于文献：Structural Basis of IL-1 Family Cytokine Signaling

图1 . IL-1信号通路图

IL-10 通路

IL-10家族中有9个成员，包括IL-10和IL-20亚家族成员IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26；以及其他相关细胞因子IL-28A、IL-28B和IL-29，主要是根据它们的结构相似性、受体和下游信号而被归为一组。IL-10是一种重要的抗炎细胞因子，由活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞产生。 它参与巨噬细胞的细胞因子产生，B细胞的活化，刺激Th2细胞，同时抑制Th1细胞的细胞因子产生。 它可以形成同二聚体，与四聚体异二聚体 IL-10 受体结合，抑制 IL-1、IL-6 和 TNF 信号通路。

图片来源于文献：Induction of Interleukin-10 Producing Dendritic Cells As a Tool to Suppress Allergen-Specific T Helper 2 Responses

图2. IL-10信号通路图

IL-12 通路

IL-12家族的成员由异二聚体细胞因子组成，如IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39。IL-12是NK细胞效应功能的中心，最初被命名为NK细胞刺激因子(NKSF)。IL-12由p35和p40亚基组成，通过二硫键，形成IL-12p70，与IL-12受体 (IL-12Rβ1和IL-12Rβ2)结合，酪氨酸激酶2(Tyk-2)/JAK-2，主要激活STAT4（磷酸化），小程度上导致STAT1和STAT3磷酸化。IL-12 参与刺激和维持 Th1 细胞免疫反应，包括正常宿主防御各种细胞内病原体。

图片来源于：Immunoregulatory Functions of the IL-12 Family of Cytokines in Antiviral Systems

图3. IL-12信号通路图

IL-17通路

IL-17家族有6个成员，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，其受体家族有由5个成员组成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE，在宿主免疫学中起关键作用。 IL-17A 是该家族的标志，它保护宿主免受细胞外病原体的侵害，但也促进自身免疫性疾病的炎症病理学。 虽然 IL-17F 参与粘膜宿主防御，但 IL-17E 放大 Th2 免疫反应。 IL-17 家族激活 MAPK、NF-κB 和 C/EBPs 通路中的抗菌细胞因子和趋化因子。 Act1 被认为是该途径中的主要中介。

图片来源于文献：Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications

图4. IL-17信号通路图

3. 白介素家族与免疫治疗

各类白介素主要参与肿瘤、自身免疫和炎症等疾病的信号通路，目前机制研究较为透彻的白介素包括IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL10、IL11、IL15、IL17等，以这些白介素为靶点的上市药物和临床管线较密集。

上市药物

截止2021年6月，以白介素为靶点的上市药物共64个。按照药物类型分，重组细胞因子25个、单抗19个、融合蛋白3个、生物类似物10个。已上市药物的适应症集中在肿瘤、自身免疫和炎症疾病，以IL2为靶点的上市药物数量最多主要适应症为黑色素等肿瘤，其次为IL11为靶点的上市药物主要适应症为血小板减少症。

临床在研管线

截止2021年6月，白介素临床在研项目近200多项，最热门的项目靶点集中于IL1、IL2、IL3、IL6、IL10、IL15和IL17，其中IL2、IL3和IL15靶点主要集中肿瘤疾病，IL1、IL6、IL10和IL17靶点主要布局自免和炎症领域。

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