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22芳基232吲哚取代乙酰胺类衍生物的合成及抗焦虑活性

【摘要】:

目的 　合成 22芳基232吲哚取代乙酰胺类化合物 ,从中筛选有抗焦虑作用而无镇静、肌松等副作用的活性化合物。方法　由取代苯和琥珀酸酐经傅2克反应得到取代苯甲酰基丙酸 ,取代苯甲酰基丙酸和氯甲酸乙脂生成混
合酸酐 ,再和相应的胺反应得到取代酰胺 ,取代酰胺和取代苯肼经费歇尔反应得到目标化合物。结果 　得到新化合物20个。结论　初步受体结果表明 ,多数化合物均与外周苯二氮　受体有较强结合 ,在小鼠高架十字迷宫试验中发现一些化合物有明显的抗焦虑作用 ,且不能拮抗印防己毒素(PTX)诱发的惊厥作用 ,显示无镇静作用。

【关键词】: 吲哚衍生物; 抗焦虑; 外周苯二氮　受体

　　焦虑和抑郁严重影响人们的日常生活 ,长期患病会引发其他相关疾病;在军事上 ,应激性心理异常会削弱部队的战斗力。传统的安定类抗焦虑剂在抗焦虑的同时会产生镇静、肌松等副作用 ,限制了他们的使用。受体和分子生物学研究发现 ,在神经中枢中 ,苯并二氮　除了在 GABAA 受体上存在结合位点外 ,还与另外一类受体结合 ,这类受体位于线粒体的外膜上 ,和一种内源性多肽有着高度的亲和性 ,被称之为外周苯二氮　受体。目前 ,对这种受体的结构及与配体的结合位点等正在深入研究中[1 ]。外周苯二氮　受体与适当的配体结合后 ,能刺激线粒体分泌类固醇 ,调节生物的行为 ,表现出明显的抗焦虑作用 ,且无镇静、肌松等副作用。

　　在基于外周苯二氮　受体药物的研究中 ,吲哚类化合物有重要作用 ,本研究组合成了一系列 22芳基232吲哚取代乙酰胺类化合物 ,探索取代胺、吲哚上取代基和 2 位苯环上取代基对化合物活性的影响。对这些化合物进行了外周苯二氮　受体竞争性抑制试验 ,发现多数化合物对外周苯二氮　受体有较高的结合率 ,在小鼠高架十字迷宫试验中发现一些化合物有明显的抗焦虑作用 ,且不能拮抗印防己毒素(PTX)诱发的惊厥作用。化合物的合成路线见图1 ,各化合物的结构、物理常数及元素分析结果见表1 ,均为新化合物 ,并经 IR ,1HNMR ,MS和元素分
析确证(表2) 。

对合成的 20 个化合物进行了体外受体竞争性抑制试验[2 ],结果(表 3)表明 ,在化合物吲哚 5 位上引入吸电子基如溴原子或硝基 ,能显著提高化合物与受体的结合能力 ,如 18 ,19 和 20。在受体实验的基础上 ,对部分活性相对较高的化合物进行小鼠高架迷宫实验[3 ],化合物1 ,2 和18 在实验中表现出较明显的抗焦虑活性(表4) 。对化合物1 ,2和18进行抗印防己毒素(PTX)诱发的惊厥的实验 ,结果(表 5)表明他们不能拮抗印防己毒素( PTX) 诱发的惊厥(Dunnett’ s test) ,显示无镇静作用。

【实 验 部 分】
熔点用天津分析仪器厂的 RY 21 型熔点测定仪测定 ,温度未校正。核磁共振仪为 JNM2GX 400 ,Bruker ARX 400 或 INOVA2600 型仪器 ,TMS为内标。质谱仪为 Zabspec 型仪器。红外分析仪Nicoletmaga2IRTMspectromet 550 型。元素分析仪为 CarloERBA21106型。所用试剂均为市售分析纯和化学纯。薄层色谱硅胶( GF254 )和层析硅胶(H60 )为青岛海洋化工厂产品。1　 22( 2 ,42二氟苯基)232吲哚乙二正丙酰胺( 1)的制备二氟苯(22812 g) 、丁二酸酐(100 g) 、三氯化铝(29313 g)和二硫化碳500 mL 加热回流并搅拌 ,36 h后停止反应 ,倒去二硫化碳 ,加水得糊状物 ,糊状物用饱和碳酸钠加热溶解 ,滤除固体 ,收集滤液 ，用1 % HCl 水溶液中和得白色沉淀 ,滤集固体得 32(2 ,42二氟苯酰基)丙酸 140 g。取 32(2 ,42二氟苯酰基)丙酸(0101 mol)和三乙胺(0103 mol)溶在四氢呋喃25 mL 中 ,冷却到 - 40 ℃。搅拌溶液并逐滴加入氯甲酸乙酯(0101 mol) ,溶液在 - 20 ℃下继续反应 015h ,然后加入二正丙胺(0101 mol) ,搅拌 ,在室温下继续反应1 h。所得悬浊液用硅胶柱进行色谱分离(乙酸乙酯2石油醚 = 1∶ 2) ,收集洗脱液 ,蒸干得到酰胺。酰胺中加入苯肼(0102 mol) 、多聚磷酸 5 g混合并用温度计搅拌 ,在外温 120 ℃油浴中慢慢加温 ,反应发生时内温突然上升 ,并有气体产生 ,在热浴中搅拌至
反应平息[4 ]。冷却后加入水 50 mL ,滤集固体 ,用乙酸乙酯重结晶或用硅胶柱进行色谱分离(乙酸乙酯2石油醚 = 1∶ 5) ,得白色固体产物。同样方法得到化合物1 - 20。