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脆性X综合征（FXS）是一种智力低下遗传病，由CGG三核苷酸序列的高度重复导致。微囊蛋白1和雌激素受体α的相互作用在雌激素信号通路中具有重要作用。第四军医大学的研究人员以Fmr1基因敲除小鼠（KO）为FXS模型，利用膜片钳和MED64平面微电极矩阵初步探索了雌激素信号通路紊乱导致的FXS发病机制。用MED64系统研究得到相关的17β雌二醇（E2）对Fmr1基因敲除小鼠晚期LTP的影响。将孵育后的脑片放在MED64的64电极的probe上，对位于ACC第Ⅴ层的一个通道进行刺激，记录其他63个通道的场兴奋性突触后电位（fEPSP）。野生型（WT）对比KO小鼠显示出明显的fEPSP，在保持刺激强度不变的情况下给予ACC脑片TBS刺激诱导LTP，WT小鼠中可以诱导出LTP，KO小鼠则不能。当给予1nM的E2处理后，WT小鼠的晚期LTP显著增强，而在KO小鼠仍然不能诱导出晚期LTP。实验具有良好的重复性，这些数据证明雌激素可以易化LTP的早期和晚期阶段，同时需要FMRP的参与。经典理论中认为FMRP的缺失会导致mGluR蛋白过表达，这是FXS中海马的LTD增强和皮层LTP缺失的重要原因。那么研究人员据此将ACC脑片和mGluR拮抗剂DL-AP3共同孵育30min后再用MED64系统给予TBS刺激，发现WT仍然可以诱导出LTP，而KO小鼠依然不能。当E2和DL-AP3联用时，在KO小鼠中诱导出了显著的LTP，这表明DL-AP3弥补了用E2在KO小鼠中诱导LTP过程。微囊蛋白CAV参与ER和mGluR的结合。KO小鼠体内CAV1过表达导致CAV和ER过度结合。利用CAV shRNA慢病毒微注射技术降低KO小鼠CAV水平，采用MED64记录场电位发现E2可在KO小鼠中诱导出明显的LTP，表明降低CAV可恢复E2对突触可塑性的调节。

该研究首次证明了雌激素受体α耦联脂筏微囊蛋白1（CAV1）在突触可塑性相关的雌激素信号通路上的重要作用，为发掘潜在的治疗FXS的药物治疗新靶位点提供了新的思路和可靠的理论基础。

原文链接：Increased coupling of and estrogen receptor  α contributes to the fragile X syndrome
Ann Neurol.. doi: 10.1002/ana.24358